Peter Bretter (Jason Segel) és un músic que està en una relació de 5 anys amb l’actriu Sarah Marshall (Kristen Bell), qui protagonitza un show de televisió similar a CSI titulat Crime Scene: l’escena de l’Crim. Un dia, mentre Peter està completament nu al seu apartament, Sarah anuncia que trencarà amb ell. Devastat, i incapaç de lliurar-se de la seva dolor anant al llit amb altres dones, Peter viatja a Hawaii. No obstant això, les vacances són arruïnades quan descobreix que Sarah i el seu nou nòvio Aldous Snow (Russell Brand), un famós cantant de pop i roquer anglès, també són hostes al mateix hotel. Sentint llàstima per ell, Rachel (Mila Kunis), la conserge de l’hotel, li ofereix una costosa suite gratis a canvi que ell mateix netegi l’habitació.
Peter comença a passar temps amb Rachel i comença tenir sentiments cap a ella. Mentrestant, la relació entre Sarah i Aldous comença a afeblir-se. Part de la discòrdia és provocada per la notícia que el xou de televisió de Sarah ha estat cancel·lat i que Aldous està a punt d’embarcar-se en una gira mundial amb el seu grup, Infant Sorrow, per 18 mesos. Durant un dia de surf i sorra, Aldous i Peter es troben i comencen a conversar. Accidentalment, Aldous li informa a Peter que ell i Sarah van començar a tenir sexe durant tot un any abans de la seva trencament amb Peter. Sentint-se traït, Peter confronta a Sarah, qui li admet que va començar a sentir-se emocionalment desconnectada d’ell i no va poder fer res per que la seva relació funcionés. I per empitjorar les coses, Sarah sent gelosia de la relació entre Peter i Rachel, mentre Peter (a l’observar la relació de Sarah i Aldous) comença a adonar-se que la seva relació amb ella no va ser tan genial com recordava.
Sarah, Aldous, Peter i Rachel després comparteixen una incòmoda sopar junts. Després del sopar, Peter porta a Rachel de tornada a la seva habitació d’hotel i comencen a tenir sexe. Sarah els escolta a través de la paret i inicia el sexe amb Aldous, gemegant en veu alta per a benefici de la parella de a la banda, i Rachel i Peter converteixen la situació en una competència i es tornen encara més alts. Quan Aldous s’adona que Sarah està fent una actuació per provocar una reacció de Peter, ell l’empeny i li diu que el viatge va ser un error ja que clarament encara segueix enamorada de Peter. Ells tenen una acalorada discussió, fent que Aldous anunciï que la seva relació ha acabat i que la va enganyar amb una mestressa de claus. A l’endemà, Peter troba a Aldous, i descobreix que ell i Sarah han acabat i que volarà de tornada a Anglaterra. Peter va a l’habitació de Sarah per consolar on li admet que encara l’estima i tracta de reiniciar el seu romanç. Els dos comencen a fer activitat sexual, però Peter ho interromp abruptament ja que està enamorat de Rachel i va ser Sarah qui li va trencar el cor primer. Peter immediatament va amb Rachel a confessar-li el que va passar, però se sent ferida per això i li exigeix que es vagi i mai la torni a contactar. Abans de marxar, Peter lleva una foto de Rachel nua en un bar local, tot i ser colpejat pel propietari.
Ell vola de tornada a Los Angeles i després d’un període de tristesa i automenyspreu, comença a treballar en la seva comèdia de rock i òpera de Dràcula com titella, a Taste for Love. Li envia una invitació a Rachel per a la nit d’obertura. Encara que a principi està molt dubtosa, Rachel finalment decideix assistir-hi. Després de l’exitosa actuació, Rachel felicita Peter i li diu que està buscant assistir a l’escola a l’àrea. Ella es va perquè Peter pugui gaudir de l’èxit del seu show, però ràpidament torna a camerino de Peter per dir-li que el estranya. La pel·lícula acaba mentre s’abracen i es besen.