Estudi d’intervenció aleatoritzat per avaluar la prevalença de malaltia ateromatosa i renal ocultes i el seu impacte en la morbimortalitat: Projecte ILERVAS | Nefrologia

Introducció

Les malalties cardiovasculars (CV) són la primera causa de morbimortalitat a nivell mundial, amb un gran impacte social, sanitari i econòmic. A la Unió Europea, l’any 2012, van causar el 40% de la mortalitat global, amb unes despeses de 196 bilions d’euros, dels quals el 54% van ser despeses en salut, el 24% a causa de la davallada de productivitat i el 22 % deguts a cures de la població amb malaltia CV1. A Espanya, el mateix any, la malaltia CV va causar el 30% de totes les morts registrades i el 15% de tots els ingressos hospitalarios2. A la província de Lleida, l’any 2012, la malaltia CV va ser la primera causa de mort, amb una prevalença de malaltia isquèmica cardíaca de l’26% i d’accident vascular cerebral d’el 27% 3.

Per detectar la població susceptible de presentar un esdeveniment CV s’utilitzen les taules de càlcul de risc (Framingham, Score, Regicor), que parteixen dels factors de risc CV tradicionals com són edat, sexe, tabaquisme, tensió arterial, colesterol total i diabetis. No obstant això, no tenen en compte altres factors que també influeixen, com són els antecedents de malaltia CV prematura en familiars de primer grau (homes abans dels 55 anys, dones abans dels 65 anys), factors genètics i susceptibilitat individual, obesitat, nivell socioeconòmic, apnea de la son i malaltia renal crònica (ERC), entre d’altres. S’ha assenyalat que més de el 60% dels esdeveniments CV esdevenen en individus amb un risc calculat entre baix i moderat, i que 4 de cada 10 infarts o de mort sobtada ocorren en persones sense antecedents previs de malaltia CV4.

Nombrosos estudis poblacionals, basats en grans cohorts i llargs períodes de seguiment, han demostrat que hi ha una clara associació entre la presència de placa d’ateroma en artèries caròtides i el risc de presentar un esdeveniment coronari o cerebrovascular (1,8 a 4, 1, respectivament), i conclouen que el diagnòstic de ateromatosi subclínica augmenta el valor predictiu de les equacions de risc tradicionals, que reclassifiquen els individus en graus de risc superiors als calculats per aquests algoritmos5-9.

la malaltia ateromatosa es caracteritza per ser un procés inflamatori crònic, proliferatiu i multifactorial, que afecta el llit vascular fins a la formació de plaques d’ateroma a la paret de les artèries de mitjà i grans dimensions (caròtides, femorals, cerebrals, coronàries i renals) 10. Les seves manifestacions clíniques dependran tant de la zona com de el nombre de territoris vasculars afectats, i de l’volum i vulnerabilitat de la placa d’ateroma que, a través de diferents mecanismes, pot patir un trencament, la formació d’un trombe i la posterior aparició d’un esdeveniment CV (accident cerebrovascular isquèmic, infart agut de miocardi o isquèmia dels membres inferiors) 11. L’ecografia arterial és una tècnica validada, amb elevades sensibilitat i especificitat, no invasiva i reproduïble, que permet realitzar un diagnòstic de ateromatosi subclínica fiable i cost-efectiu. De fet, s’observa una tendència progressiva en la seva inclusió en la guies clíniques actuals de maneig de el risc CV12,13.

Una de les malalties amb major mortalitat CV i amb una elevada prevalença de ateromatosi és la ERC14, 15. L’ERC augmenta progressivament amb l’envelliment (22% en majors de 64 anys i 40% en majors de 80 anys), la diabetis tipus 2 i la hipertensió arterial (35-40% d’ERC a diabètics o hipertensos) 16. L’ERC no presenta símptomes fins a estadis evolucionats, i, en la majoria dels casos, quan es diagnostica requereix derivació a medicina especialitzada per a tractament substitutiu, mitjançant diàlisi o trasplantament, amb un elevat cost sanitari associat. A Espanya, s’estima que un 10% de la població adulta (20% en majors de 65 anys) presenta malaltia renal oculta (ERO) i que el 40% morirà per malaltia CV abans d’entrar en un programa d’diálisis17.

per tant, la necessitat de plantejar un estudi epidemiològic que permeti conèixer la prevalença de malaltia ateromatosa subclínica (EAS) i d’ERO en població asimptomàtica amb al menys un factor de risc CV es justifica, tant per l’elevada morbimortalitat de les dues malalties, com per la manca d’estudis que abordin l’impacte de la diagnosi precoç de les dues sobre la morbimortalitat CV, la progressió de la ERC i el maneig clínic en l’Atenció Primària (AP).

en l’estudi ILERVAS proposem fer una valoració global de el risc CV i renal amb eines diagnòstiques no invasives.Per això, ho plantegem com un estudi col·laboratiu en el qual estan implicats diferents grups de recerca de l’Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida) que aportaran mètodes diagnòstics específics de la seva especialitat, i que es durà a terme de manera seqüencial durant el recorregut que realitzen els individus a l’interior de la unitat mòbil (UM) (figs. 1 i 2).

Els objectius generals de el projecte ILERVAS són:

• 1)

  Conèixer la prevalença d’EAS i d’ERO en població general asimptomàtica amb al menys un factor de risc CV.

• 2)

  Analitzar l’impacte de les intervencions realitzades a la UM sobre la morbimortalitat CV i la progressió d’ERC durant un període de seguiment de 10 anys.

• 3)

  Disposar d’una plataforma de dades que englobi dades basals (clíniques, bioquímiques i de biobanc) i de seguiment que permetin analitzar l’associació entre els diferents factors de risc coneguts i emergents amb la EAS, la ERO, morbimortalitat CV i progressió de l’ERC. Aquests factors inclouen:

• a.

  Biomarcadors (proteinómica, metabolòmica, lipidómica i polimorfismes genètics).

• b.

  La capacitat pulmonar i alteracions de la son.

• c.

  Els productes de glicació avançada o AGE (advanced Glycation end-product).

• d.

  la dieta i l’activitat física.

• e.

  Factors de risc tradicionals.

MétodosDiseño i població d’estudi

estudi d’intervenció i aleatoritzat amb 2 branques de comparació que inclourà a 19.800 individus amb al menys un factor de risc CV, registrats en AP a la província de Lleida, entre gener de 2015 i desembre de 2017 i que, posteriorment, seran seguits fins a gener de 2025. el protocol de l’estudi ILERVAS, informació sobre la població, localització de la UM, vídeos i material divulgatius sobre malaltia CV, informació de contacte i publicacions estaran disponibles a la pàgina web: www.elbusdelasalut .cat /

Font d’i nformació i instrument de recollida de dades

Les variables sociodemogràfiques (edat, sexe, raça), història clínica de comorbiditats i tractaments mèdics es recolliran a partir la història clínica informatitzada d’AP (e-CAP).

la resta de les variables es recolliran a la UM que recorrerà tota la província de Lleida, i que està condicionada específicament per realitzar les proves diagnòstiques vasculars, espirometria, recollida de dades antropomètriques i bioquímiques. A més, es recolliran variables relacionades amb l’exercici físic a partir de l’qüestionari internacional d’activitat física (IPAQ) 18, amb l’alimentació, a partir de l’enquesta de dieta adaptada de l’estudi PREDIMED19 i amb l’avaluació de la somnolència diürna a partir de l’qüestionari de Berlín20 i l’escala de somnolència Epworth21.

Setmanalment es faran extraccions de totes les dades de l’estudi ILERVAS introduïts a l’e-CAP per a control de la seva qualitat i exportació a una base de dades general dissenyada a aquest efecte .

selecció dels participants

el procés de selecció de participants es mostra a la figura 3. a partir d’un total de 410.246 persones que tenen història oberta a l’e-CAP (amb data 24 d’octubre de 2014 ) s’identificarà la població d’estudi que compleix els criteris d’inclusió, és a dir, dones entre 50 i 70 anys i homes entre 45 i 65 anys amb al menys un factor de risc CV (hipertensió arterial, dislipidèmia, obesitat, Tabaqui smo, antecedents familiars de primer grau de malaltia CV prematura), sense història clínica prèvia de malaltia CV, diabetis, ERC, neoplàsia activa, ni esperança de vida menor de 18 mesos (n = 46.069). D’aquestes persones es seleccionarà a un total de 19.800 persones (9.900 en el grup d’intervenció i 9.900 en el grup control) mitjançant aleatorització simple sense reposició, dins de conglomerats definits per àrea bàsica de salut, centre d’AP o consultori mèdic, d’acord amb el total de persones que poden ser visitades a la UM durant un any (20 pacients per dia laboral). En la selecció de cada dia s’afegiran a 10 persones per cobrir una possible no-resposta de, com a màxim, el 50%. Finalment, 3.300 persones a l’any seran estudiades a la UM, després d’una selecció d’un total de 4.950 candidats cada any. A partir del segon any d’estudi la selecció de la mostra es realitzarà semestralment, excloent a les persones que han participat en anys anteriors. Per a la identificació de la població que no disposa d’història clínica electrònica a e-CAP (Vall d’Aran, Solsonès i Cerdanya) es contactarà directament amb els directius de cada zona sanitària.

els participants seleccionats seran informats dels objectius de l’estudi i de les proves diagnòstiques mitjançant carta personalitzada amb cita de dia i hora; hauran de signar el consentiment informat. El protocol de l’estudi ha estat aprovat pel Comitè Ètic d’l’Hospital Universitari Arnau de Vilanova (Lleida).

Un mes abans de l’arribada de la UM a cada localitat, 2 investigadors responsables de el projecte es desplaçaran per dur a terme reunions informatives i d’actualització sobre malaltia arterial ateromatosa subclínica, ERO i aneurisma d’aorta abdominal; per explicar el projecte als sanitaris i administratius de les diferents àrees bàsiques, per facilitar la interpretació dels resultats de les exploracions i de les recomanacions que constaran en l’informe final ILERVAS en la història clínica informatitzada de cada pacient i que estan basades en les guies de pràctica clínica10,22-25 (material suplementari).

període de seguiment

A l’tractar de població asimptomàtica amb un risc CV baix / moderat s’estableix un període mínim de seguiment per observar l’aparició d’esdeveniments CV de 10 años26,27. Inicialment la cohort se seguirà des de gener de 2015 fins a gener de 2025. Es pot augmentar-se el període de seguiment, donat que totes les dades seran registrades en e-CAP. La població seleccionada serà monitoritzada amb una freqüència semestral per recollir canvis en la seva història clínica relacionades amb els objectius de l’estudi.

Esdeveniments cardiovasculars i progressió de l’ERC

S’ha de registrar l’aparició d’esdeveniment CV en funció de la desena versió de la Classificació Estadística Internacional de Malalties (CIE-10) que inclou: angina de pit, infart de miocardi, accident isquèmic transitori, accident cerebrovascular, fallada cardíaca, arítmia, malaltia arterial perifèrica, aneurisma d’aorta, revascularització i angioplàstia de qualsevol territori arterial . Així mateix, s’ha de registrar la causa de mort de l’pacient, tant d’origen CV (infart de miocardi, arítmia, fallada cardíaca, accident vascular cerebral, aneurisma d’aorta, infart mesentèric i mort sobtada) com no CV (infeccions, tumors, accidents i malaltia renal).

Les fonts d’informació utilitzades per identificar els esdeveniments CV seran: revisió dels registres mèdics (a través del e-CAP) i consulta de l’registre de mortalitat de Catalunya.

la progressió de l’ERC es defineix com la duplicació de la creatinina o l’entrada en teràpia renal substitutiva, i també serà recollida a través d’l’e-CAP.

Ecografia vascular

l’exploració i la lectura serà realitzada per 2 infermeres especialitzades en diagnòstic vascular per imatge, seguint un protocol estandarditzat i amb el pacient en decúbit supino28. S’utilitzarà un ecògraf model VIVID I versió BT12 (GE Healthcare), amb sonda lineal 12L-RS / 4-13MHz (ecografia d’artèries caròtides i femorals), sonda convex 4C-RS / 1,5-6MHz (ecografia d’aorta abdominal) , sonda sectorial 3S-RS / 1,5-2,5MHz (ecografia transcranial), amb un mòdul per a mesurament de el gruix íntima-mitja i ecodoppler premut per valorar l’afectació hemodinàmica en el cas de presència de plaques d’ateroma, i per analitzar la circulació intracranial. S’utilitzarà el sistema DICOM network connectivity per gravar els resultats i les imatges ecogràfiques on-line a l’e-CAP.

Artèries caròtides

S’analitzaran 8 territoris vasculars (caròtida comú, bifurcació o bulb, caròtida interna i caròtida externa), amb el pacient en decúbit supí i el cap lateralitzada 45 ° cap al costat oposat a l’exploració. S’iniciarà l’exploració transversal amb un tall longitudinal amb 2D de la caròtida comuna fins a la bifurcació. A aquest nivell es farà servir el doppler color per diferenciar la caròtida externa de la interna i procedir a l’exploració de les dues caròtides simultàniament.

La presència de placa ateromatosa s’identificarà com un gruix íntima mitjana amb una altura major a 1,5mm28. En el cas d’evidenciar placa, es quantificarà el grau d’estenosi (

Artèries femorals

Amb el pacient en decúbit supí, s’explorarà la presència de placa a artèria femoral comú (1 cm proximal a la bifurcació) i femoral superficial d’ambdós costats. Se seguirà el mateix criteri per definició de placa d’ateroma.

aorta abdominal

l’objectiu és mesurar el diàmetre d’aorta abdominal per a diagnòstic precoç d’aneurisma d’aorta en homes a partir dels 60 anys. amb el pacient en decúbit supí, s’explorarà l’aorta abdominal en la línia mitjana de l’abdomen des de la base de l’estèrnum fins a visualitzar la bifurcació a nivell de les artèries ilíaques. es capturaran 2 imatges de aorta en visió axial en els punts on s’observi un diàmetre major i es faran 2 mesures (anteroposterior i latero-lateral). es considera aneurisma d’aorta quan el diàmetre sigui major a 3 cm.

Ecografia transcranial

es insonoritzessin les artèries que formen el polígon de Willis i seus ram es a través de la finestra acústica transtemporal i la transforaminal. A cada artèria intracranial es determinarà el seu espectre Doppler mitjançant el senyal de color codificat. S’establirà la direcció de l’flux, la velocitat de el pic sistòlic, el flux mitjà i el diastòlic. Per la finestra acústica transtemporal s’estudiaran l’artèria caròtida intracranial, l’artèria cerebral mitjana en els segments M1 i M2, l’artèria cerebral anterior (segment A1) i l’artèria cerebral posterior en els segments P1 i P2.

per la finestra acústica transforaminal s’estudiarà el segment V4 de les artèries vertebrals i l’artèria basilar. Per a cada pacient es registraran el nombre, la localització i la gravetat de les estenosi. S’utilitzaran els criteris d’Baumgartner per establir la gravetat de l’estenosi en funció de la velocitat de l’ona de bec sistòlic (estenosi moderada a greu, si és ≥155 / ≥220cm / s per l’artèria cerebral mitjana; ≤120 / ≥155cm / s per l’artèria cerebral anterior; ≥100 / ≥145cm / s per l’artèria cerebral posterior i l’artèria basilar i ≥90 / ≥120cm / s per l’artèria vertebral) 29.

Índex turmell-braç

s’emprarà un doppler continu (Mini-doppler eS-100X de Hadecco), esfigmomanòmetre i maneguins de pressió arterial (riester minimus 3). Es mesurarà la tensió arterial sistòlica en artèria braquial, artèria tibial posterior i artèria demanava dorsal de les dues extremitats. Es calcularan els quocients entre la pressió arterial sistòlica tibial i demanava de cada cama i la pressió sistòlica braquial més elevada. El valor final per a cada extremitat serà el valor inferior dels obtinguts entre la tibial i la pedia30. Un valor d’índex turmell-braç

0,9 es considerarà suggestiu d’estenosi; Espirometria

L’espirometria permetrà valorar la capacitat pulmonar. La farà una única infermera que recollirà la capacitat vital forçada (FCV); el volum espiratori forçat en el primer segon (FEV1); el quocient entre FEV1 i FVC i el límit inferior de la normalitat, en percentatge.

Determinació dels productes de glicació avançada

Es mesuraran mitjançant autofluorescència de la pell (skin autofluorescence o SAF) en l’avantbraç amb el sistema AGE Reader (Diagnoptics, Països Baixos). La SAF es mesura mitjançant espectrofotometria que es calcula com la relació de la intensitat de la llum reflectida pel que fa a la llum refractada. El resultat obtingut es classificarà en 4 grups de risc CV, tenint en compte l’edat i el sexe.

Dades clíniques i bioquímics

Es recolliran les següents variables:

• –

  Pes, talla, perímetre abdominal i perímetre de coll. Autocalculable índex de massa corporal en kg / m2.

• –

  Pressió arterial sistòlica, diastòlica i pressió de el pols (mmHg). Es mesurarà 3 vegades (Omron 6) amb 2 min d’interval i es recollirà la mitjana de les 2 últimes.

• –

  Hores en dejú.

• –

  Analítica seca de sang capil·lar (punció en el rovell d’un dit): creatinina (mg / dl), àcid úric (mg / dl) i colesterol total (mg / dl), mitjançant el sistema Reflotron Plus ® (Roche). Determinació de l’perfil lipídic complet en els casos en què el colesterol total sigui superior a 200mg / dl: colesterol HDL (mg / dl), colesterol LDL (mg / dl), triglicèrids (mg / dl) (sistema Cobas B 101®, Roche ).Càlcul dels nivells de colesterol no-HDL (colesterol total-colesterol HDL, mg / dl). L’hemoglobina glicosilada (%) s’analitzarà amb el sistema Cobas B 101 (Roche).

• –

  A partir del valor de la creatinina, i tenint en compte la raça i el sexe , es determinarà el filtrat glomerular CKD-EPI31.

• –

  Analítica de mostra orina: mitjançant una tira Clinitek microalbumin 2 Reagent strips i un analitzador Clinitek Status® de Siemens a partir d’una mostra d’orina de micció espontània recollida en el mateix autobús (disposa de bany): albuminúria (mg / l) i quocient albúmina / creatinina (mg / g).

Biobanc

• –

  Extracció de mostres de sang d’una vena perifèrica de la mà o de l’avantbraç per a l’obtenció de sèrum, plasma, ADN i ARN. Aquestes mostres es prepararan en alíquotes seguint un protocol estandarditzat, i s’enviaran congelades (gel sec) a un biobanc centralitzat (RedinRen de la Universitat d’Alcalá) per al seu processament i emmagatzematge per a posteriors estudis de biomarcadors CV, inflamatoris, de el metabolisme mineral i polimorfismes genètics.

• –

  Mostres d’orina congelades i emmagatzemades en biobanc per a estudi posterior de biomarcadors.

anàlisi estadística

L’anàlisi descriptiu inclourà freqüències absolutes i relatives de les variables qualitatives, mitjanes i desviacions típiques per a les variables contínues que segueixin una distribució normal, i mitjana i rang interquartílic en els casos que no segueixin una distribució normal. La seva distribució s’analitzarà amb el test chi-quadrat, en el cas de variables qualitatives, i test de Student o ANOVA per les variables quantitatives que es distribueixin normalment, o si no, s’utilitzaran les proves no paramètriques U de Mann-Whitney o Kruskal-Wallis per a aquelles que no es distribueixin normalment. La correlació entre variables quantitatives s’analitzarà mitjançant el test de Pearson o Spearman, segons la seva distribució. Les variables que presenten outliers seran transformades per a la seva normalització i posterior anàlisi. L’existència de colinealitat entre 2 variables serà analitzada per introduir en el model multivariat aquella que predigui millor la variable resultat.

L’anàlisi multivariant es durà a terme mitjançant regressió logística si la variable dependent és qualitativa, o regressió lineal en el cas de ser quantitativa. S’estimaran els coeficients de regressió beta, odds ratio (OR) i els seus respectius intervals de confiança a el 95% com a mesures d’associació. En l’estudi longitudinal, s’analitzaran la incidència de morbimortalitat CV i la mortalitat per qualsevol causa, en funció de les proves diagnòstiques utilitzades en la UM i dels biomarcadors estudiats mitjançant regressió de Cox. La significació estadística es fixarà en un valor de p

0,05. S’utilitzarà el programari SPSS versió 21 (SPSS Inc Chicago EE. UU.) Per a l’anàlisi de les dades.

Els resultats seran ponderats per la inversa de la probabilitat de selecció que requereix l’estratègia de selecció aplicada en la fase de mostreig. Es proporcionaran resultats tant per a tota la província com per a cadascuna de les comarques, aplicant els pesos postestratificación corresponents en cada cas.

Està previst una primera anàlisi general de dades en els 3 primers mesos de cada any (gener -març de 2016, 2017 i 2018).

La primera publicació de fer referència als resultats globals de l’estudi (prevalença de malaltia ateromatosa i d’ERO). Posteriorment s’analitzaran les possibles diferències de prevalença entre territoris, l’efecte de la dieta i l’exercici i les modificacions d’hàbits i de medicació, entre d’altres.

En una segona fase s’analitzarà la relació entre els esdeveniments CV (majors i menors) i la progressió d’ERC de el grup que s’ha inclòs a la UM pel que fa a el grup amb els mateixos criteris d’inclusió, però que no s’ha estudiat a la UM.

Discussió

el projecte ILERVAS és el primer estudi que realitzarà un diagnòstic de prevalença de EAS i d’ERO en població asimptomàtica amb al menys un factor de risc CV, relacionant ambdues malalties amb la morbimortalitat CV al llarg de el temps (10 anys). A més, permetrà conèixer si el diagnòstic precoç d’ambdues malalties implica un benefici en la salut. Aportarà també coneixement sobre l’impacte de les malalties respiratòries i dels biomarcadors en el risc CV i mostrarà la prevalença de diabetis, dislipidèmies i hiperuricemias no conegudes. Un aspecte destacable és que permetrà detectar desigualtats en salut vinculades a el territori, a la dieta i a el nivell socioeconòmic.

L’ús d’eines diagnòstiques d’imatge permetrà la identificació precoç de la malaltia ateromatosa i, per tant, de pacients amb un risc elevat de presentar un esdeveniment CV en el futur.A més, el present projecte té un valor afegit en termes de prevenció primària. En aquest sentit, l’educació sanitària es durà a terme a la UM i en els centres d’AP, posant l’accent en els factors de risc modificables i comuns a les malalties estudiades, com són obesitat, tabaquisme, sedentarisme i hipertensió arterial.

Treballar amb una història clínica compartida enriquirà el projecte, permetrà el seguiment dels pacients a llarg termini i permetrà conèixer l’impacte de la diagnosi precoç de ateromatosi (ecografia arterial) en la predicció, maneig i prevenció CV, així com la detecció d’ERO sobre la incidència de diàlisi, pel que fa a aquells pacients amb els mateixos factors de risc que no han passat per la UM i que es manegen d’acord amb les taules poblacionals de càlcul de risc CV de manera convencional. A més, la valoració de nous biomarcadors i polimorfismes genètics podran afegir valor predictiu als factors de risc coneguts de les dues malalties. El seu coneixement pot crear les bases per a una atenció personalitzada i de més precisió que ajudi a disminuir la incidència d’aquestes malalties.

Un valor afegit és que aquesta base de dades s’alimentarà de manera contínua, a l’ésser compartida amb la història informatitzada utilitzada diàriament en AP, el que permetrà disposar de paràmetres clínics, bioquímics i d’esdeveniments CV al llarg de el temps. Tot això, juntament amb els paràmetres de proteòmica, metabolòmica, polimorfismes genètics i altres biomarcadors, contribuirà a aconseguir grans dimensions. Per a la seva anàlisi (computació i modelització) comptem amb la col·laboració d’experts de el Servei Científic Tècnic de l’IRBLleida en el maneig de big data.

D’altra banda, desconeixem quins reptes ens planteja el futur pel que fa a potencials biomarcadors que permetin dissenyar una medicina personalitzada pel que fa a factors de risc i tractaments. Per a això, es recolliran mostres de plasma, sèrum, ARN i ADN, i d’orina, que podran ser utilitzades per investigadors externs, prèvia presentació de projectes que seran avaluats per un comitè científic, que tindrà en compte tant la qualitat de el projecte com la garantia de disposar dels recursos necessaris per dur-lo a terme.

en conclusió, el projecte ILERVAS pretén aconseguir un canvi de paradigma en el diagnòstic de l’ERC i de la malaltia vascular, mitjançant la millora en l’accés de la població amb factors de risc a intervencions cost-efectives que permetin prevenir de forma precoç l’aparició i evolució d’aquestes malalties, i disminuir el seu impacte socioeconòmic i en salut (reducció d’hospitalitzacions i despeses sociosanitaris), que en gran part es troben associades a l’ diagnòstic tardà.

Finançament

Projecte finançat per la Diputació de Lleida en col·laboració amb la Fundació Renal Jaume Arnó.

Conflicte d’interessos

Els autors de declaren que no hi ha conflicte d’interessos.