Els trasplantaments de neurones han reparat circuits cerebrals i una funció substancial normalitzada en ratolins amb un trastorn cerebral, un avanç que indica que les àrees clau del cervell de mamífers són més reparables que es va creure àmpliament.
Col·laboradors de la Universitat de Harvard, Hospital General de Massachusetts (MGH), Beth Israel Deaconess Medical Center (Bidmc) i Harvard Medical School (HMS) van trasplantar normalment les neurones embrionàries en una etapa acuradament seleccionada de El seu desenvolupament en l’hipotàlem de ratolins incapaços de respondre a la leptina, una hormona que regula el metabolisme i controla el pes corporal. Aquests ratolins mutants solen ser morbblement obesos, però els trasplantaments de neurones van reparar circuits cerebrals defectuosos, cosa que els permeten respondre a la leptina i, per tant, experimentar substancialment menys guany de pes.
Reparació al nivell cel·lular de l’hipotàlem: una crítica i una regió complexa del cervell que regula fenòmens com la fam, el metabolisme, la temperatura corporal i els comportaments bàsics com el sexe i l’agressió – indica la possibilitat de nous enfocaments terapèutics a condicions fins i tot de nivell superior, com les lesions de la medul·la espinal, l’autisme, l’epilèpsia, ALS (malaltia de Lou Gehrig), malaltia de Parkinson i la malaltia de Huntington.
“Només hi ha dues àrees del cervell que normalment es sotmeten a substitució neuronal en ocasions en curs. La vida adulta en un nivell cel·lular, l’anomenada “neurogènesi” o el naixement de noves neurones, el bulb olfactiu i la subregió de l’hipocamp anomenava el gir dentat, amb evidències emergents de neurogènesi en curs de menor nivell a l’hipotàlem “, va dir Jeffrey Macklis , Catedràtic de Cèl·lula Stem Cell i Biologia Regenerativa i Catedràtic HMS de Neurologia a MGH, i un dels tres autors corresponents sobre el paper. “Les neurones que s’afegeixen durant la vida adulta en ambdues regions són generalment petit i es creu que actuen una mica Controls de volum sobre senyalització específica. Aquí hem reordenat un sistema d’alt nivell de circuits cerebrals que no experimenten naturalment la neurogènesi, i aquesta funció substancial restaurada “
Els altres dos autors superiors del paper són Jeffrey Flier, degà de Harvard Escola de Medicina, i Matthew Anderson, HMS Professor de Patologia a Bidmc.
Les troballes han d’aparèixer 25 de novembre a la ciència.
El 2005, Flier, llavors el George C. Reisman Professor de Medicina a Bidmc, va publicar un estudi emblemàtic, també en ciència, demostrant que un medicament experimental va estimular l’addició de noves neurones a l’hipotàlem i va oferir un tractament potencial per a l’obesitat. Però, mentre que la troballa va ser sorprenent, els investigadors no sabien si les noves cèl·lules funcionaven com a neurones naturals.
Laboratori de Macklis va tenir durant diversos anys enfocaments desenvolupats per trasplantar amb èxit les neurones en circuits de l’escorça cerebral de ratolins neurodegeneració o lesions neuronals. En un estudi de la natura de 2000, els investigadors van demostrar la inducció de la neurogènesi en l’escorça cerebral de ratolins adults, on normalment no es produeix. Tot i que aquests i aquests experiments de seguiment van aparèixer per reconstruir el circuit cerebral anatòmicament, el nivell de funció de les noves neurones es va mantenir incert.
Per obtenir més informació, Flier, expert en la biologia de l’obesitat, es va associar amb Macklis, Expert en desenvolupament i reparació del sistema nerviós nerviós, i Anderson, un expert en models neuronals de malalties neurològiques.
Els grups van utilitzar un model de ratolí en què el cervell no té la capacitat de respondre a la leptina. Flier i el seu laboratori han estudiat durant molt de temps aquesta hormona, que està mediada per l’hipotàlem. Sords a la senyalització de la leptina, aquests ratolins es converteixen en perillosos de sobrepès.
Investigació prèvia havia suggerit que quatre classes principals de les neurones van permetre al cervell processar la senyalització de leptina. Postdocs Artur Czupryn i Maggie Chen, de laboratoris Macklis i Flier, respectivament, trasplantats i van estudiar el desenvolupament cel·lular i la integració de cèl·lules progenitores i neurones molt immadures d’embrions normals a l’hipotàlem dels ratolins mutants utilitzant múltiples tipus d’anàlisi cel·lular i molecular. Per col·locar les cèl·lules trasplantades en exactament la regió correcta i microscòpica de l’hipotàlem del destinatari, van utilitzar una tècnica anomenada microscòpia d’ultrasons d’alta resolució, creant el que Macklis va anomenar un “hipotàlem quimèric”, com els animals amb característiques mixtes de la mitologia grega.
Postdoc Yu-Dong Zhou, des del laboratori d’Anderson, va realitzar una anàlisi electrofisiològica en profunditat de les neurones trasplantades i la seva funció en el circuit del destinatari, aprofitant les neurones de color verd brillant d’una proteïna de meduses fluorescents. Un marcador.
Aquestes neurones naixents van sobreviure al procés de trasplantament i es van desenvolupar estructuralment, molecularment i electrofisiològicament en els quatre tipus de neurones cardinals centrals de la senyalització de leptina. Les noves neurones integrades funcionalment en els circuits, responent a la leptina, insulina i glucosa. Els ratolins tractats van madurar i van pesar aproximadament un 30 per cent menys que els seus germans o germans no tractats tractats en múltiples formes alternatives.
Els investigadors van investigar la precisió en què aquestes noves neurones s’havien connectat al circuit del cervell amb assajos moleculars , Microscòpia d’electrons per visualitzar els millors detalls dels circuits i electrofisiologia de pinça, una tècnica en la qual els investigadors utilitzen petits elèctrodes per investigar les característiques de les neurones individuals i dels parells de neurones en detall fi. Com que les noves cèl·lules estaven etiquetades amb etiquetes fluorescents, postdocs Czupryn, Zhou i Chen podrien localitzar-les fàcilment.
L’equip de Zhou i Anderson va trobar que les neurones recentment desenvolupades es van comunicar a les neurones receptores a través de contactes sinàptics normals, i que el cervell, al seu torn, va ser senyalitzat. Responent a la leptina, insulina i glucosa, aquestes neurones s’havien unit efectivament a la xarxa del cervell i es van tornar a iniciar els circuits danyats.
“És interessant assenyalar que aquestes neurones embrionàries es van connectar amb menys precisió del que es podria pensar” Flier va dir. “Però això no sembla importar. En cert sentit, aquestes neurones són com antenes que van ser capaços de recollir el senyal de leptina. Des d’una perspectiva d’equilibri energètic, estic copejat que un nombre relativament petit de neurones genèticament normals pot reparar de manera eficient el circuit. “
” La recerca que aquestes cèl·lules embrionàries són tan eficients per integrar-se amb el nadiu Els circuits neuronals ens fan molt entusiasmats amb la possibilitat d’aplicar tècniques similars a altres malalties neurològiques i psiquiàtriques de particular interès per al nostre laboratori “, va dir Anderson.
Els investigadors diuen que les seves conceptes és una prova de concepte per a la idea més àmplia Que les noves neurones poden integrar-se específicament per modificar circuits complexos defectuosos en un cervell de mamífers.
Els investigadors estan interessats en investigar encara més la neurogènesi controlada: dirigir el creixement de noves neurones al cervell des de dins: el tema de molt de la investigació de Macklis, així com el paper de Flier de 2005, i una ruta potencial a les noves teràpies.
“El següent pas per a nosaltres és demanar preguntes paral·leles d’altres parts del cervell i la espinal. D, els implicats en les lesions de la medul·la espinal “, va dir Macklis. “En aquests casos, podem reconstruir circuits al cervell de mamífers? Sospito que podem.”
Aquest estudi va ser finançat pels instituts nacionals de salut, el Fons de Seidman Jane i Lee Seidman per a la investigació del sistema nerviós central , El Fons d’Emily i Robert Pearlstein per a la reparació del sistema nerviós, la Fundació Picower, l’Institut Nacional de Trastorns Neurològics i l’ictus, l’autisme parla, i la fundació familiar de Nancy Lurie Marks.