Drive-By Truckers va ser cofundado per Patterson Hood (fill de l’mític baixista David Hood) i el seu vell amic Mike Cooley en Athens l’any 1996, procedents de famílies de tradició musical properes als mítics estudis de gravació “FAME Recordings” situats en l’àrea de Muscle Shoals d’Alabama. Tots dos havien tocat en onze bandes amb anterioritat a la formació dels “Truckers”, començant en el món de la música professional en un projecte anomenat “Adam’s House Cat, on van gravar tres àlbums encara no realitzats:” Town Burned Down “, “Trains of Thought” i “Ep”.
Hood i Cooley, acompanyats d’un grup canviant de músics, van llançar els dos primers discos dels Drive-By Truckers: Ganstabilly (1998) i Pizza Deliverance (1999 ). Posteriorment es van embarcar en una gira per tot Estats Units que va quedar reflectida en el disc en directe Alabama Ass-Whuppin ‘(2000). Abans que la majoria dels grups traguessin partit de les possibilitats d’Internet, Drive-By Truckers ja disposaven de la seva pròpia pàgina web entretinguda i informativa el que, acompanyat dels seus constants gires, els va proporcionar una gran base de fans tant dins com fora de la xarxa.
Després de tres anys a la carretera van decidir emprendre el seu projecte més ambiciós, el disc Southern Rock Opera (2001), en el qual havien començat a treballar entre gira i gira, i l’enregistrament de “Pizza Deliverance”. Es tracta d’un disc doble, que narra la trajectòria ascendent i posterior caiguda de el grup Lynyrd Skynyrd com a metàfora del desastre cultural de l’Sud dels Estats Units durant la dècada dels 70, i en el qual mostren les seves influències musicals de l’època i on apareix el referent a Neil Young, que ha deixat marca en el so de la banda des dels seus inicis.
Southern Rock Opera va ser inicialment llançat pel propi segell dels Drive-By Truckers al setembre de 2001, collint lloances de crítica i públic. Per cobrir la nova demanda causada, entre altres raons, per la favorable ressenya (4 estrelles sobre 5) de la revista Rolling Stone, el disc va ser rellançat per Mercury Records / Lost Highway Records al juliol de l’any següent. Poc després, Drive-By Truckers van ser declarats Grup de l’Any per la revista No Depression.
Abans de el grup pogués gravar una continuació de Southern Rock Opera es van trobar amb la dificultat d’haver-se quedat amb només dos guitarristes després de la marxa de Rob Malone. Per cobrir el seu lloc finalment van fitxar a guitarrista i compositor Jason Isbell, també natural d’Alabama. Tot i estar a la meitat de la vintena quan es va unir als Drive-By Truckers, Isbell ha demostrat estar igualment dotat per a la qual composició com Hood o Cooley.
Després de canviar de companyia a New West Records, Drive-By Truckers va poder gravar per fi la continuació de Southern Rock Opera. El resultat va ser Decoration Day (2003), que com el seu predecessor va ser àmpliament aclamat. L’àlbum és un disc conceptual en el qual els personatges de les cançons s’enfronten a dures decisions com ara casaments, incest, ruptures, venjances, assassinats o suïcidis.
Després de diversos anys com a productor i baixista de la banda, Earl Hicks deixa Drive-By Truckers a la fi de 2003. va ser reemplaçat per la baixista d’estudi Shonna Tucker, qui havia col·laborat anteriorment en el disc Decoration Day.
Un col·laborador de la banda durant molt de temps , John Neff, ha col·laborat en els àlbums d’estudi i és també un habitual de les actuacions en directe.
l’any 2004 van llançar un nou disc, The Dirty South que, com Southern Rock Opera. explora la naturalesa fosca de l’Sud dels Estat Units.
Tot i estar de gira gairebé sense descans durant 2004 i 2005, els Drive-By Truckers van aconseguir d’alguna manera trobar temps per gravar un altre disc d’estudi, a Blessing and a Cursi, llançat el 18 d’abril de 2006. Aquest nou disc va demostrar la capacitat de el grup per endinsar-se en nous territoris, i pot interpretar-se com un intent de la banda per treure de sobre l’etiqueta de rock del sud atribuïda a el grup per crítics, fans i detractors des del llançament de Southern Rock Opera. Aquest disc sona ja menys a Skynyrd, i recorda més a grups britànics de rock de principis dels 70 com The Rolling Stones o The Faces.