Assaig clínic: la infiltració intralesional amb metotrexat de forma neoadjuvant en la cirurgia de l’queratoacantoma permet obtenir millors resultats estètics i funcionals | Actes Dermo-Sifiliográficas

Introducció

El queratoacantoma (QA) és una tumoració cutània que apareix comunament com una lesió solitària localitzada en àrees fotoexpuestas de pacients d’edats avançades. Des del punt de vista clínic es caracteritza per un creixement ràpid, de vegades seguit d’un període d’involució parcial i, més rarament, completa1,2. Els QA mostren unes troballes histològiques característics que inclouen un cràter farcit de queratina delimitat per un epiteli escamós proliferant atípic. Existeix suficient evidència com per considerar que el QA és una variant clínica característica de carcinoma epidermoide ben diferenciat, tot i que encara avui dia és motiu de debate1,2.

Tot i que alguns casos poden involucionar, la classificació de QA com un carcinoma epidermoide cutani ben diferenciat amb potencial capacitat metastàtica fa que aquesta tumoració hagi de ser tractada de manera definitiva.

El tractament d’elecció és l’exèresi quirúrgica, bé estándar1,2, bé en fresc processada mitjançant la tècnica micrográfica de Mohs3,4. Com a tractaments alternatius s’han utilitzat els retinoides sistémicos5, la radioterapia6,7, el curetatge-electrocoagulación8-10, la utilització de 5 fluorouracil intralesional11-14 i metotrexat intralesional (MTX il) 15-24. En menor mesura s’ha utilitzat interferó alfa-2b intralesional25 i imiquimod tópico26.

Des del punt de vista quirúrgic, en moltes ocasions els QA es localitzen en àrees en les que la mida tumoral suposa un risc d’alteració funcional i / o estètica important.

la utilització d’alguna tècnica neoadjuvant a la cirurgia, que permetés reduir les dimensions tumorals en el moment de la intervenció, comportaria una cirurgia més senzilla amb millors resultats funcionals i estètics.

l’objectiu principal d’l’estudi és avaluar l’eficàcia de la infiltració intralesional de metotrexat en la reducció de la mida prequirúrgic de la lesió i de l’corresponent defecte quirúrgic resultant de la intervenció. Com a objectius secundaris s’inclouen l’avaluació de l’percentatge de pacients que requereixen tècniques de reconstrucció avançades, el grau de tolerància a la tècnica per part de l’pacient i les complicacions que s’associen a el tractament amb metotrexat intralesional.

Material i mètodes

Es va realitzar un estudi unicèntric, prospectiu, doble cec, sense control amb placebo i de grups paral·lels. Els pacients inclosos procedeixen d’el Servei de Dermatologia de la Fundació Institut Valencià d’Oncologia, en els quals es va establir el diagnòstic clínic i histològic de QA entre l’1 de gener de 2009 i l’1 de febrer del 2010.

Pacients inclosos en el protocol

Per a l’estudi es van considerar els següents criteris d’inclusió: a) edat de l’pacient superior a 18 anys; b) localització de la lesió a la regió facial o en parts acres; c) grandària de la lesió superior a 1,5 cm; id) absència d’alteracions en les funcions hepàtica, hemàtica i / o renal.

L’estudi va ser aprovat pel comitè ètic de l’hospital d’origen i els pacients van signar prèviament un consentiment informat.

Definició de els grups d’estudi

Es va dividir a el conjunt de pacients en dos grups, a i B, de manera aleatoritzada, en la primera consulta mitjançant quartilles amb les lletres a (equivalent a grup a) o B (equivalent a grup B) contingudes en sobres tancats preparats per un observador aliè a l’estudi. En els pacients inclosos en el grup A es va procedir a la realització d’una infiltració de MTX- intralesional (il). El grup B no va rebre cap tipus de tractament. En ambdós grups es va dur a terme l’exèresi de les tumoracions en un interval comprès entre 30 i 35 dies després de la primera consulta.

Es va realitzar un quadern de recollida de dades en què es va incloure de forma detallada la informació clínica i quirúrgica més rellevant dels pacients de l’estudi, així com els efectes secundaris associats a aquesta tècnica. Al costat d’això es van objectivar els canvis produïts en l’aspecte i en la mida de la tumoració mitjançant l’obtenció d’imatges fotogràfiques en la visita inicial i en el moment de l’acte quirúrgic.

Quadern de recollida de dades

El quadern va recollir, en primer lloc, totes les dades personals de l’pacient (edat i sexe). En segon lloc es van incloure les característiques clíniques de la lesió en la primera consulta de l’pacient (temps d’evolució, localització, mida). Per objectivar l’aspecte clínic de la lesió es va prendre una imatge fotogràfica en la primera visita.

En un tercer apartat es van recollir dades referents a l’administració de l’MTX-il.Dins d’ells es van incloure la quantitat en mil·lilitres de MTX-il necessària per aconseguir la coloració groguenca completa de la tumoració, així com l’aparició de molèsties durant la seva infiltració (sí / no).

En un quart apartat es van recollir les dades relatives a la intervenció quirúgica: mida de la lesió (en centímetres), mida de el defecte quirúrgic (en centímetres), la forma de tancament de l’defecte (tancament directe / penjoll / empelt). Es va obtenir una imatge fotogràfica el dia de l’exèresi quirúrgica per objectivar la mida de la lesió final i de el defecte quirúrgic.

Variables analitzades en l’estudi

La variable principal d’l’estudi va ser el grau de reducció de la tumoració problema , obtingut mitjançant les dades de la mida recollits en el quadern de recollida de dades. De forma secundària es van avaluar les diferències en la mida de el defecte quirúrgic, el percentatge de pacients que van requerir tècniques de reconstrucció avançades, el percentatge de casos que va requerir ingrés hospitalari, així com el percentatge de pacients que van presentar complicacions.

Aplicació de metotrexat intralesionalEstudios analítics

Tot pacient sotmès a tractament neoadjuvant amb MTX-il va ser sotmès prèviament a la infiltració de l’fàrmac a una anàlisi de sang, que va incloure un hemograma, un perfil hepàtic i un perfil renal. Es va realitzar una segona analítica 7 dies després de l’administració de l’MTX-il amb la finalitat de descartar possibles repercussions sistèmiques de l’fàrmac.

Material utilitzat per al tractament neoadjuvant

Es va administrar MTX en solució injectable procedent de vials de 40ml que contenen 1.000mg de el fàrmac (25mg / ml d’MTX en excipient de clorur de sodi, hidròxid de sodi, àcid clorhídric i aigua per injectable). Aquests viables són estables a temperatura ambient, i si es manipulen asèpticament i protegits de la llum poden ser utilitzats durant els següents tres anys des que va obrir.

Es van utilitzar xeringues de 5ml i agulles de 30 gauge per a la infiltració de la tumoració.

Mètode d’infiltració de la tumoració

Es va realitzar la infiltració de l’MTX-il a la base de la lesió, fins a aconseguir que aquesta adquirís una coloració groguenca (fig. 1).

Avaluació dels possibles efectes secundaris per l’ús de MTX-il

el desenvolupament d’efectes secundaris per MTX il va ser recollit en el quadern de dades. Es van avaluar tant les complicacions derivades de la tècnica d’injecció com les pròpies de l’MTX. Respecte a les primeres es va avaluar l’existència de molèstia a la inoculació de l’MTX, així com el desenvolupament de necrosi o qualsevol altre tipus de complicació local. Les possibles complicacions sistèmiques de l’MTX van ser avaluades mitjançant una anàlisi de sang realitzat després de 7 dies de la seva administració intralesional, que va incloure un hemograma, un perfil hepàtic i renal, així com un perfil lipídic i un sediment d’orina.

Metodologia de avaluació de resultats i anàlisi estadística

el quadern de recollida de dades, que va incloure suport fotogràfic, va ser avaluat per un investigador extern aliè a mètode d’aleatorització ia l’elaboració de l’estudi.

No es va realitzar un càlcul previ de la mida mostral, ja que els casos inclosos en el present treball són poc freqüents. Per això es va decidir incloure als mateixos en funció d’un criteri temporal, és a dir, tots aquells pacients diagnosticats des de gener de 2009 a febrer de 2010.

Estadísticament es van comparar les variables quantitatives mitjançant el test de la ” t “de Student. Les variables qualitatives es van comparar mitjançant taules de contingència i la prova de la Ji-quadrat o la F de Fisher. Es va establir la significació estadística per p

0,05. L’estudi estadístic es va realitzar amb el programa SPSS versió 15.0.Resultados

Es van incloure en l’estudi un total de 70 pacients en els quals es va establir el diagnòstic clinicopatològic de QA. D’ells, 25 (36%) van complir els criteris d’inclusió de l’estudi.La resta dels casos van ser descartats per les següents causes (fig. 2): mida inferior a 1,5 cm (20 casos), localitzacions diferents a la regió facial o acra (20 casos) i pacients que rebutgen l’estudi (5 casos) .

Els pacients vàlids van ser dividits de forma aleatoritzada en dos grups, grup a ( tractats amb MTX-il neoadjuvant, 10 casos) i grup B (sense MTX-il neoadjuvant, 15 casos).

les característiques dels pacients inclosos en l’estudi es recullen en les taules 1 (grup a) i 2 (grup B).

El grup A (10 casos, taula 1) estava format per 5 homes i 5 dones amb una mitjana de 72 anys d’edat. El QA en aquest grup de pacients presentava un temps d’evolució de 2,3 mesos de mitjana. La lesió es trobava a la regió facial en 7 casos (4 localitzats a la templa, dos a l’àrea periocular i un a l’aleta nasal), i en regió acral en tres casos (tots ells al dors de la mà) (figs . 1 3-5). La tumoració tenia una mida de 2 cm de mitjana (interval: 1,5-2,5). Aquest grup de pacients va rebre tractament neoadjuvant a la cirurgia amb MTX-il, aconseguint la coloració completa de la lesió després de la infiltració d’una mitjana de 0,5ml de solució (interval de dosi comprès entre 0,3 i 0,5ml). No hi va haver cap complicació ressenyable durant l’administració de l’MTX-il.

El grup B (15 casos, taula 2) estava constituït per 8 homes i 7 dones amb una mitjana d’edat de 70 anys (interval: 58 i 78 anys) (fig. 6). El temps d’evolució de la tumoració en aquest segon grup va ser de dos mesos de mitjana (interval: 1-4). La lesió es localitzava a la regió facial en 11 casos (5 localitzats a la galta, 4 a la templa, un al front i un a l’aleta nasal) i la regió acral en 4 casos (al dors de la mà). La mida de la tumoració en aquest segon grup va ser de 2 cm de mitjana (interval: 1,5-2,7).

l’estudi comparatiu entre els dos grups es detalla a la taula 3. es tracta de dues poblacions homogènies en relació amb l’edat, el temps d’evolució de la lesió i la mida inicial. Es va trobar una diferència en la mida final de la lesió en el moment de l’acte quirúrgic de 1,3cm de mitjana menor en el grup tractat amb MTX-il (interval de confiança de l’95%: 1,1-1,6). Aquesta reducció de la mida va representar una disminució d’un 69% més gran en el grup tractat amb MTX-il que fa a l’tractat només amb cirurgia (IC 95%: 62-77%). El defecte quirúrgic resultant de la cirurgia va ser 1,45cm de mitjana (IC 95%: 1,18-1,72) menor en el grup tractat prèviament amb MTX-il.

en una anàlisi e-hoc és comparo la Diferència Entre el defecte Resultant teòric Previst a partir de l’Mida tumoral inicial i Segons els Marges quirúrgics establerts (CCA Menor de 2 cm, marge: de seguretat de 4 mm; CCA alcalde de 2 cm, marge de Seguretat de 6 mm) 27 i el Defecte Resultant real, i és constatar que en el Grup Tractat amb el MTX-il Defecte SER final de 1,53cm real dels mitjans de comunicació (IC 95%, 1,26-1,8 ), Menor Que en el Grup Tractat Només amb cirurgia.

el Mètode de Tancament de l’Defecte en el Grup a quirúrgic VA SER La sutura directa per plans en els Casos Tots. Cap dels Pacients Inclosos En Aquest Grup van precisar d’ingrés Complicacions van patir cosa Clíniques i / o analítiques derivades de l’Administració de MTX il. Per contra, en el Grup B, de Mentre els Casos de 10 were Resolts directe per Tancament Mitjançant plànols, els 5 Restants van precisar de la Realització de l’penjoll cutani de l’ONU. Cinc dels Pacients Inclosos En Aquest Segon Grup van necessitar ingrés hospitalari Entre un i dos Dias.

L’anàlisi histològica de les peces extirpades en l’acte quirúrgic va mostrar Troballes comuns de q. En el Cas de Aquells Tumors Que van rebre neoadjuvància gos MTX-il, va resultar cridanera l’Existència d’ONU dens infiltrat inflamatori linfohistiocitario, amb l’ONU variable d’Nombre de Cèl·lules gegants a estrany Cos (fig. 7).

Discussió

el QA, també conegut amb el nom de molluscum sebaceum, és una tumoració cutània de creixement ràpid, possiblement procedent de l’infundíbulo fol·licular, que es desenvolupa en àrees fotoexpuestas de la piel1,2. Es tracta d’una lesió que ha generat controvèrsia en el moment de enquadrar-la dins d’un determinat tipus de lesions cutànies, i s’ha descrit en la literatura com un tumor benigne, una lesió pseudomaligna, com una tumoració maligna autoinvolutiva i com a subtipus dins dels carcinomes de cèl·lules escamosas1,2,28-35. Això es deu al seu comportament clínic, tan característic com diferent a les diferents variants descrites de l’carcinoma epidermoide, amb un creixement marcadament accelerat, que en alguns casos se segueix d’una regressió parcial.

Ocasionalment, pot tornar completament de manera espontània en un període de temps variable d’uns pocs mesos, generalment en unes 8 semanas36,37. Aquesta tumoració, encara que en un escàs nombre de casos, ha mostrat un comportament maligne, amb desenvolupament d’invasió perineural i fins i tot de malaltia a distancia28-35. Per Ackerman aquest fet justifica considerar el QA com un carcinoma epidermoide de baix potencial metastático29. En una línia semblant, autors com Weedon i Sánchez-Yus consideren el QA de la mateixa manera que a la malaltia de Bowen, és a dir, com una tumoració premaligna amb risc de degeneració a carcinoma epidermoide en fins a un 25% dels casos36,37 . En contrast, Mandrell et a l’consideren que el QA és una lesió benigna autoinvolutiva. Aquest autor justifica els QA metastatizantes afirmant que probablement fossin errors diagnòstics, i que realment aquestes tumoracions eren carcinomes epidermoides38.

En la nostra opinió, el QA és un carcinoma epidermoide ben diferenciat amb baix potencial metastàtic. L’absència de regressió en la majoria dels casos en el grup tractat exclusivament amb cirurgia sembla recolzar aquest concepte. De fet, 10 dels 15 casos (66%) van mostrar un increment de la mida de la lesió després de 30-35 dies d’espera de l’acte quirúrgic, que va oscil·lar entre un 5 i un 20% de la mida total, 4 van romandre estables i només un va mostrar una reducció d’un 10% respecte a les seves dimensions inicials mesures en la primera consulta.

el tractament d’elecció de l’QA és l’exèresi completa de la lesió per dues raons: en primer lloc, perquè per establir el diagnòstic definitiu de QA s’ha d’analitzar tota la lesió per descartar focus d’invasió tumoral dérmica36; en segon lloc, assumint que el QA és una tumoració maligna dins el grup dels carcinomes epidermoides cutanis, l’opció terapèutica més adequada, segons el que estableix recentment a la guia terapèutica de la The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), és l’exèresi amb marges de seguretat, que oscil·len entre 4 mm quan la lesió és menor de 2 cm de diàmetre a 6 mm en cas de tumors de majors dimensiones37.

la cirurgia pot comportar una morbiditat important, especialment quan els tumors tenen grans dimensions ( lesions majors de 1,5 cm de diàmetre) i es localitzen a la regió facial a causa de l’compromís estètic i / o funcional, o al dors de les mans i / o peus, on el defecte funcional pot ser important (fig. 5) . A més, pot ser necessària la realització de penjalls i / o empelts, el que comporta un increment de el temps quirúrgic i de les complicacions potencials.

En aquest estudi es demostra que l’administració de MTX-il com a tractament neoadjuvant a l’exèresi quirúrgica de l’QA en pacients sense contraindicació per al mateix permet, sense modificar la rutina habitual d’una consulta dermatològica, reduir de manera significativa la mida de la tumoració. En la nostra anàlisi una sola infiltració amb MTX-il realitzada 30 dies abans de la intervenció quirúrgica va reduir entre un 50 i un 80% la mida tumoral inicial (figs. 1, 3-5). Per contra, en el grup que no va rebre MTX-il neoadjuvant únicament un dels casos va mostrar una reducció lleu de la mida, mentre que la resta dels casos van mostrar un manteniment o un increment de les seves dimensions (fig. 6). Conseqüentment, es va aconseguir reduir de forma significativa 1,45cm de mitjana el defecte quirúrgic resultant de l’extirpació. Des d’un punt de vista teòric es va calcular en una anàlisi post-hoc que per al grup tractat amb MTX-il es va aconseguir reduir el defecte 1,7cm de mitjana.Finalment, es va constatar una simplificació de l’acte quirúrgic. Així, tots els defectes quirúrgics en pacients tractats amb MTX-il van ser solucionats mitjançant tancament directe. En contrast, 5 dels pacients (30%) van precisar per al tancament quirúrgic la realització d’ell un penjoll cutani.

A més de l’MTX-il es podria considerar l’ús de 5-fluorouracil per a la mateixa finalitat. No obstant això, creiem convenient utilitzar el primer per diverses raons: 5 fluorouracil precisa anestèsia local per ser infiltrat, donat l’intens dolor que genera la seva inoculació; es requereixen dosis setmanals de l’fàrmac per aconseguir l’efecte desitjat, la qual cosa obligaria a un major nombre de visites de l’pacient al seu dermatòleg, i la seva efectivitat va acompanyada de la necrosi de la tumoració, que dificultaria la posterior exèresi quirúrgica11-14,24. Per contra, d’acord amb les observacions obtingudes en el nostre estudi, l’administració de MTX-il no necessita anestèsia local, i una única infiltració de la lesió aconseguiria el nostre objectiu de reducció de la mida tumoral, sense generar necrosi de la lesió i sense modificar el nombre de visites de l’pacient a l’dermatòleg ni el temps de demora habitual entre el diagnòstic inicial de la tumoració i l’acte quirúrgic, que oscil·la entre 26 i 60 días39. L’únic inconvenient que fa a el 5-fluorouracil és que l’administració de MTX-il ha d’anar precedida d’un estudi analític per descartar alteracions hematològiques, de la funció hepàtica i renal15-24.

Aquest estudi, amb interessants conclusions , presenta tanmateix diverses limitacions. En primer lloc, l’absència d’ocultació de l’tractament podria haver generat una tendència subjectiva a obtenir resultats més prometedors dels reals. Per intentar controlar aquest biaix es van objectivar els canvis mitjançant fotografies digitals, que van ser examinades pels observadors aliens a l’elaboració d’l’estudi. En segon lloc, resulta cridanera l’exclusió de molts pacients amb queratoacantoma. Això és degut al fet que el grup de pacients que es va pretendre incloure en el present estudi eren aquells que realment poguessin obtenir benefici d’una teràpia neoadjuvant. El fet que el queratoacantoma no és una tumoració habitual a la clínica diària, unit al fet que el present estudi intenta reunir un subgrup minoritari que seria el realment beneficiari d’un tractament previ a la cirurgia, fa que el nostre grup de pacients analitzats i les conclusions obtingudes a partir d’ells permetin obtenir resultats rellevants. No obstant això, no es pot oblidar que el baix nombre de pacients deriva en un escàs poder estadístic per detectar alguns dels objectius secundaris, principalment el de la seguretat d’ús de l’MTX il. No obstant això, el perfil de seguretat d’aquest fàrmac pot ser ratificat en funció de dades ja conocidos24. Des del punt de vista de l’possible risc d’absorció sistèmica de l’fàrmac, les dosis màximes utilitzades en el nostre treball corresponen a les dosis que habitualment s’administren via sistèmica en múltiples patologies, principalment en la psoriasi. D’altra banda, l’ús de l’MTX de forma intralesional ha estat utilitzat en ocasions prèvies, sense cap tipus de complicació associada.

Per concloure, donada la senzillesa i la seguretat de la tècnica, la utilització de MTX- il com a teràpia neoadjuvant a la cirurgia hauria de ser considerada en el tractament dels QA de més de 1,5 cm, especialment per a aquells localitzats a la regió facial o acral.

Conflicte d’interessos

els autors declaren no tenir cap conflicte d’interessos.