Aspectes actuals de les malalties invasives per fongs filamentosos | Revista Iberoamericana de Micologia

Les micosis invasives són un repte mèdic important, sobretot en la població creixent de pacients amb immunodeficiències o alteracions de les barreres i mecanismes defensius. Durant dècades, Candida albicans ha estat el principal agent etiològic d’aquestes malalties, i la candidiasi invasiva la causa de morbimortalitat més important. No obstant això, el coneixement de la patogènia i de l’epidemiologia de les candidiasi invasives s’està ampliant contínuament, permetent delimitar els principals grups de pacients en risc de patir-les, així com les malalties subjacents i els factors mèdics i quirúrgics predisposen més prominents. Això ha facilitat unes pràctiques eficaces de prevenció i atenuació de les complicacions. El coneixement més ampli de les candidiasis ha permès també grans avenços diagnòstics i terapèutics. Entre els avenços diagnòstics destaquen, des del punt de vista clínic, les classificacions diagnòstiques per iniciar un tractament empíric, com el Candida score, la millora substancial en les tècniques d’imatge amb l’ocupació de la tomografia axial computada d’alta resolució, la ressonància magnètica i la tomografia per emissió de positrons, i l’ocupació de biomarcadors no basats en el cultiu, com 1,3-β-d-glucans o manano, o els anticossos antimanano o antimicelio, que permeten anticipar el diagnòstic presumptiu i, fins i tot, el diagnòstic de certesa en alguns casos4,5,7,22,24,35. Aquests avenços s’han acompanyat de la disponibilitat de nous fàrmacs d’alta eficàcia antifúngica, com les candinas (anidulafungina, caspofungina i Micafungina) o els triazols d’espectre estès (voriconazol i posaconazol) 19,31,34.

No obstant això, en aquest escenari actual, amb una població de pacients immunodeprimits en continu augment i amb un ús cada vegada més precís i eficaç de la prevenció i el tractament de les candidiasis invasives causades per C. albicans, s’observa un creixent nombre de pacients amb infeccions invasives per Aspergillus, Mucorales, Fusarium, Lomentospora / Scedosporium, altres espècies de Candida diferents a C. albicans i altres fongs levaduriformes, com Cryptococcus, Trichosporon, Magnusiomyces (Saprochaete) o Geotrichum. La patogènia i l’epidemiologia d’aquestes micosis emergents és pitjor coneguda, i el seu diagnòstic més complicat, ja que no tenen unes característiques clíniques i radiològiques específiques i molts d’aquests fongs posseeixen propietats fisiològiques i relacionades amb el cultiu poc conegudes, el que planteja dificultats per seva identificació en el laboratorio1,7-9,39.

en un recent estudi poblacional, realitzat en 29 hospitals espanyols, de l’epidemiologia i la resistència als antifúngics d’aïllaments de fongs filamentosos de mostres clíniques de teixits , sang i aparell respiratori (FILPOP), Alastruey-Izquierdo et al. van trobar una prevalença mitjana de 1,6 aïllaments per milió d’habitants1. El gènere fúngic aïllat amb més freqüència va ser Aspergillus, representant el 86,3% dels aïllaments clínics. Cap dels restants gèneres aïllats superava el 5% dels aïllaments: Lomentospora / Scedosporium (4,7%), Mucorales (2,5%), Penicillium (2,2%) i Fusarium (1,2%). Dins d’Aspergillus, Aspergillus fumigatus (48,5% dels aïllaments), Aspergillus flavus (8,4%), Aspergillus Terreus (8,1%), Aspergillus tubingensis (6,8%) i Aspergillus niger (6,5% ) van ser les espècies més prevalents. Al voltant del 12% dels aïllaments d’Aspergillus es van considerar espècies críptiques, amb el consegüent problema diagnòstic. Aquesta imatge etiològica observada en l’estudi FILPOP es completa amb l’observat per Pemán et al. en l’estudi sobre fungemias, on Fusarium era l’únic gènere de fongs filamentosos aïllat en hemocultius de 1.357 episodis clínics de 44 hospitals españoles30. Un fet rellevant de l’estudi FILPOP és que la resistència a l’amfotericina B (10,8% dels aïllaments) i als azoles d’espectre ampliat (~12%) s’observava sobretot entre els aïllaments de Lomentospora / Scedosporium, els Mucorales i les espècies críptiques de Aspergillus1.

aspergilosis

Les aspergil·losi són infeccions oportunistes cosmopolites que s’adquireixen habitualment per inhalació de conidis aerovagantes (taula 1). Els focus primaris són el pulmó i els sins paranasals. Els conidis germinen i envaeixen els teixits quan no són fagocitats pels macròfags alveolars o els leucòcits polimorfonuclears ni detinguts pel sistema immune. Aquests defectes defensius s’observen en pacients amb immunodeficiències, que constitueixen el grup de risc principal. També s’han descrit brots epidèmics de aspergil·losi nosocomial en pacients sotmesos a cirurgia cardiovascular en quiròfans contaminats per Aspergillus.L’exposició ambiental a les conidiosporas dels sistemes de ventilació o procedents d’obres de renovació dels hospitals poden ser causa de brots nosocomials. La neutropènia important (

500células / mm3) i perllongada (més de 10 dies), una funció fagocítica deficitària i les alteracions de la immunitat cel·lular són els principals factors predisposants per al desenvolupament de aspergil·losi invasiva, sobretot d’una pneumònia aguda ràpidament progressiva, que es dissemina si la neutropènia persisteix (taula 2).

s’ha estimat una incidència d’aspergil·losi invasiva de el 7% en pacients amb leucèmies agudes mieloides, de l’11,3% en trasplantaments al·logènics i de l’1,6% en trasplantaments autógenos de progenitors hematopoètics. S’observen molt poques aspergil·losi invasives en els trasplantaments de ronyó i pàncrees (

5%), però són més freqüents en els de cor, pulmó i fetge (1-16%). També són factors de risc la malnutrició, el tractament amb corticoides, la infecció pel VIH, la diabetis, les malalties pulmonars cròniques i els tumors sólidos33,34.

La mortalitat de les aspergil·losi invasives és inacceptablement elevada, amb taxes de l’40 a l’50%, i es relaciona tant amb l’estat clínic de l’pacient, habitualment greu, com amb les dificultats diagnòstiques i terapèutiques existents. Les tècniques radiològiques convencionals són de poca utilitat en el diagnòstic. La tomografia axial computada d’alta resolució té un marcat valor en el diagnòstic i seguiment de l’aspergil·losi invasiva perquè permet una millor definició de les estructures pulmonars, sent possible detectar lesions abans que apareguin els signes en la radiografia de tòrax convencional. Els nòduls petits mal definits poden confluir i han estat considerats altament representatius de l’aspergil·losi angioinvasiva perquè poden reflectir la trombosi de les petites artèries amb infart hemorràgic de l’parènquima pulmonar.El signe de l’halo és precoç, de la cambra a el desè dia, i transitori perquè dura uns cinc dies, i s’observa sobretot en els pacients oncohematològics associat a una resposta favorable a l’tractament i una major supervivència. No obstant això, en els pacients receptors d’òrgan sòlid o amb malaltia pulmonar obstructiva crònica la semiologia radiològica pot ser molt diferent a l’observar signes de traqueobronquitis, cavitacions múltiples i infiltrats paracavitarios. Cal no oblidar que la mida de les lesions radiogràfiques per Aspergillus pot augmentar de forma molt significativa en la primera setmana de tractament antifúngic causa de la síndrome de inmunorreconstitución, coincident amb la resolució de la neutropènia. La tomografia per emissió de positrons també pot ser utilitzada per diagnosticar l’afectació pulmonar per Aspergillus i altres fongs filamentosos, així com per detectar focus subclínics extrapulmonars i monitoritzar el tractament antifúngico4,33,34.

El diagnòstic definitiu de l’aspergil·losi invasiva es basa en l’evidència anatomopatològica en combinació amb l’aïllament de l’agent causal mitjançant cultiu, encara que en moltes ocasions el diagnòstic histològic és l’únic disponible (bé per no tenir d’un material apropiat per al cultiu, bé per falta de viabilitat de l’fong a la mostra). Les tècniques histològiques són ràpides, econòmiques, permeten demostrar la reacció tissular i, de vegades, també la identificació presumptiva de l’agent causal17,26,31. La recuperació d’Aspergillus d’una mostra de biòpsia o de fluids corporals habitualment estèrils s’ha d’interpretar com diagnòstica d’aspergil·losi invasiva (encara que la majoria de les espècies d’Aspergillus, llevat Aspergillus Terreus, s’aïllen de manera infreqüent en els hemocultius). L’observació microscòpica en mostres clíniques d’hifes hialines tapiades amb ramificacions a angles d’uns 45 ° també és indicativa de aspergil·losi, tot i que altres floridures hialins també poden presentar similar morfologia. Aspergillus creix amb facilitat en qualsevol mitjà de cultiu micològic que no inclogui actidiona. Encara que la identificació de l’espècie implicada es basa en les característiques morfològiques de les colònies crescudes en l’agar glucosat de Sabouraud o altres mitjans de cultiu i de la morfologia microscòpica dels aïllaments, la identificació d’Aspergillus es veu facilitada amb l’ús de tècniques moleculars basades en l’amplificació de determinades seqüències d’ADN per PCR (ITS, β-tubulina, calmodulina, actina, etc.) o per espectrometria de masses (MALDI-TOF MS) 4,5,7,12,31,36. Aquesta identificació molecular és cada vegada més necessària per diferenciar aquelles espècies críptiques d’Aspergillus que tenen una menor sensibilitat a poliens i azols. La detecció d’1,3-β-D-glucans i galactomanà en sèrum i rentat broncoalveolar facilita el diagnòstic primerenc de aspergil·losi invasiva en pacients amb immunodeficiències greus, encara que la seva utilitat és variable segons el grup concret de pacients, i les malalties i factors subjacents que els predisposen a patir una aspergil·losi. Tenen una utilitat major en pacients amb neoplàsies hematològiques i receptors de precursors hematopoètics, mentre que la seva validesa es redueix en malalts crítics i en receptors de trasplantament d’òrgan sólido7,25,32,35,42. La detecció d’ADN d’Aspergillus en les mostres clíniques és una tècnica prometedora, però necessitada d’una adequada estandarización6,27,36.

La prevenció de les aspergil·losi invasives és fonamental en els pacients de risc més alt, que han de ser allotjats en habitacions que estiguin dotades de sistemes de filtrat d’aire per minimitzar l’exposició als conidis d’Aspergillus. També s’han d’establir mesures protectores per evitar l’exposició a Aspergillus a través de la roba, els aliments o les visites, tant de personal sanitari com de familiars. A més, s’han de realitzar totes les mesures necessàries perquè el pacient es recuperi de la neutropènia o disminueixi la immunodepressió que pateix.

El voriconazol per via intravenosa durant diverses setmanes, i posteriorment per via oral, és el tractament farmacològic d’elecció de la aspergil·losi invasiva (taula 3). Com a alternativa en pacients que no toleren el voriconazol o quan aquest no és efectiu, una formulació lipídica de amfotericina B o un Candina per via intravenosa poden ser eficaços. En les lesions pulmonars extenses o cavitades i en les aspergil·losi disseminades amb afectació cerebral s’ha de considerar el tractament combinat de Voriconazole amb amfotericina B liposómica o amb una Candina. Sempre que sigui possible, s’aconsella mesurar la concentració sèrica de voriconazol per evitar la infradosificació i la toxicitat farmacològica.En infeccions per Aspergillus flavus i Aspergillus Terreus s’ha de considerar la possible resistència d’aquestes espècies a l’amfotericina B. Altres espècies, com Aspergillus Lentulus i Aspergillus calidoustus, tenen una sensibilitat disminuïda a l’voriconazol ia altres triazols, de manera que el tractament ha de realitzar-se amb amfotericina B o candinas. La teràpia amb amfotericina B inhalada pot ser útil com a adjuvant de l’tractament sistèmic. La resecció quirúrgica és molt important per eliminar àrees necròtiques, lesions perivasculars, de el sistema nerviós central o de aspergilomas que cursin amb hemoptisis15,19,20,33,40.

Escedosporiasis, fusariosis i altres micosis per fongs filamentosos septados

Les infeccions causades per fongs filamentosos diferents d’Aspergillus afecten sobretot a persones amb immunodeficiències, però la seva incidència és molt menor. Destaquen les escedosporiasis i les fusariosi, però hi ha un nombre creixent de micosis causades per fongs septados hialins i dematiacis que es descriuen esporádicamente21,23,28,34,37. L’entrada d’aquests fongs sol ser a través de la pell (en moltes ocasions per traumatismes) o per inhalació de conidis, sent els sins paranasals i el pulmó dels llocs on es desenvolupen els quadres infecciosos. En persones amb immunodeficiències, s’han descrit altres alteracions orgàniques úniques o múltiples per disseminació hematògena. Quan les infeccions són causades per fongs hialins s’anomenen hialohifomicosis, i feohifomicosis quan les causen fongs dematiacis. Entre els fongs filamentosos amb hifes septades hialines, sense pigmentació, destaquen Acremonium, Beauveria, Fusarium, Paecilomyces, Penicillium, Pseudallescheria, Purpureocillium, Sarocladium, Scedosporium, Scopulariopsis i Trichoderma.Alguns desenvolupen una conidiación adventícia en els teixits, amb posterior disseminació per la sang, donant lloc a múltiples lesions cutànies i aïllant-se en els hemocultivos11,16,38. Els fongs dematiacis tenen hifes septades i conidis de pigmentació fosca. Entre els dematiacis destaquen Alternaria, Aureobasidium, Bipolaris, Cladophialophora, Curvularia, Exophiala, Exserohilum, Hortaea, Lomentospora, Phialophora i Rhinocladiella. La majoria d’aquestes micosis plantegen grans problemes diagnòstics, i la identificació de l’espècie implicada en molts casos només es podrà aconseguir amb mètodes moleculares34,37. La identificació correcta és important per les grans diferències en la sensibilitat als fàrmacs emprats en el tractament d’aquestes micosis4-6,36.

No hi ha recomanacions clares sobre el tractament antifúngic que s’ha d’emprar, però s’ha observat que la resecció quirúrgica de les lesions localitzades ajuda a reduir la càrrega fúngica i millora el pronòstic. La recuperació de la neutropènia i de la immunodeficiència, juntament amb la reducció dels factors que predisposen i tractaments concomitants, són fonamentals per a la curació dels pacients. Scedosporium apiospermum i Scedosporium aurantiacum són sensibles a l’voriconazol i a l’posaconazol, i el tractament amb voriconazol, sol o amb una Candina, pot ser reeixit. El posaconazol és una alternativa terapèutica en els casos en què no és efectiu el tractament anterior (taula 3). Lomentospora prolificans (Scedosporium prolificans) és un fong multiresistent als antifúngics habituals i per al seu tractament es requereix la combinació de voriconazol amb altres fàrmacs (terbinafina, un Candina, miltefosina, colistina o interferó-γ), no es pot garantir un resultat satisfactorio8, 9,39.

Fusarium sol ser resistent a l’amfotericina B i són freqüents les recurrències en les fusariosi tractades amb aquest antifúngic. El voriconazol és més actiu i ha donat bons resultats en fusariosi que no responien a amfotericina B, encara que també el posaconazol es pot utilitzar com a tractament de rescat (taula 3). No obstant això, s’han descrit fracassos terapèutics en les fusariosi pel complex Fusarium solani. La combinació d’antifúngics pot ajudar en el tractament de les fusariosis recalcitrants. Les combinacions d’amfotericina B i voriconazol, de voriconazol i caspofungina o una altra Candina o terbinafina, o d’amfotericina B amb una Candina o azitromicina, han estat utilitzades amb èxit en casos concretos14,15,39.

El tractament d’altres hialohifomicosis i feohifomicosis és complicat i les indicacions terapèutiques no estan ben establecidas29,34,39. L’estudi de la sensibilitat in vitro als antifúngics dels aïllaments clínics obtinguts pot ajudar en l’elecció d’aquests. El pronòstic de totes aquestes micosis és extremadament greu, i l’absència d’un tractament antifúngic òptim fa que l’adopció de mesures preventives en els pacients d’alt risc sigui obligatòria.

mucormicosis

Les mucormicosis són malalties poc freqüents, però seva incidència ha augmentat en pacients amb diabetis mellitus i cetoacidosi, i en els receptors de trasplantaments d’òrgans, de vegades en associació amb l’ús creixent de candinas, fluconazol, itraconazol o voriconazol, que no són actius enfront dels Mucorales. Les mucormicosis solen ser difícils de diagnosticar i de tractar, de manera que s’associen a una elevada mortalitat (50-90%), segons el tipus de malalt. La majoria de les mucormicosis estan causades pel gènere Rhizopus, però altres gèneres com Lichtheimia (Absidia), Apophysomyces, Cunninghamella, Mucor, Rhizomucor i Saksenaea es descriuen amb certa frecuencia3,18,41. Durant molt de temps ha predominat la creença equivocada que el tractament antifúngic de les mucormicosis és el mateix amb independència de l’espècie implicada. No obstant això, s’ha observat que hi ha variacions qualitativament importants en l’activitat in vitro dels fàrmacs antifúngics davant dels Mucorales, que podrien permetre diferents aproximacions terapéuticas10,13,18,41.

Les mucormicosis s’adquireixen per inhalació, ingesta, contaminació de ferides o inoculació traumàtica de esporangiosporas ambientals (taula 1). La presència hospitalària d’aquestes espores i la seva disseminació a través dels sistemes d’aire condicionat o per la pols que es genera durant les obres de construcció és un problema important per als pacients hospitalitzats amb immunodeficiències. Les mucormicosis són malalties molt semblants en la seva presentació clínica a les aspergil·losi, però la seva progressió és més agressiva. La diabetis mellitus descompensada (cetoacidosi diabètica) o mal controlada, les immunodeficiències, la mielosupressió, les neoplàsies hematològiques i la insuficiència renal són malalties que predisposen a patir una mucormicosis.Els pacients que reben tractaments prolongats o amb dosis altes de corticoides, els que reben múltiples transfusions de sang o els dialitzats amb sobrecàrrega de ferro, a causa de l’ocupació de deferoxamina (1 quelant de ferro i alumini), també són més propensos a desenvolupar mucormicosis2, 13,34.

Les mucormicosis tenen un pronòstic infaust que exigeix prendre mesures diagnòstiques i terapèutiques intensives. Les tècniques radiològiques convencionals són de poca utilitat en el diagnòstic de les mucormicosis invasives, sobretot en pacients amb neutropènia profunda i perllongada. No obstant això, la tomografia axial computada d’alta resolució i la ressonància magnètica són força útils en el diagnòstic de les formes clíniques rinoorbitocerebrales, pulmonars, digestives i disseminades. No obstant això, és molt difícil diferenciar una mucormicosis pulmonar d’una aspergil·losi pulmonar invasiva, ja que totes dues produeixen una angioinvasión, trombosi i necrosi perivascular. Les imatges inclouen la presència de micronódulos, d’un nòdul solitari o de múltiples nòduls, masses, consolidacions, abscessos, vessament pleural, cavitacions i hemorràgies. El signe de l’halo és precoç, i com troballa tardà pot aparèixer una cavitació (signe de menisc o de semiluna). El vessament pleural i els infiltrats pulmonars nodulars múltiples poden orientar el diagnòstic d’una mucormicosis10,13,34.

El diagnòstic de laboratori es basa en la presa de biòpsies dels teixits infectats per realitzar un examen microscòpic directe, l’avaluació anatomopatològica i el cultiu microbiològic. La confirmació etiològica necessita l’aïllament de l’fong mitjançant cultiu o la demostració de la presència de l’ADN fúngic mitjançant tècniques moleculars. En l’examen microscòpic directe s’observen hifes hialines amples, no tapiades, amb ramificacions irregulars en angle recte (90 °), com si fossin cintes que es pleguen i retorcen, a diferència de les hifes d’Aspergillus, Lomentospora, Scedosporium o Fusarium, que són més estretes i uniformes, de maó de pla i amb ramificacions dicótomas en angle agut (

45 °). També poden emprar-tècniques d’immunohistoquímica mitjançant anticossos monoclonals que permeten diferenciar els Mucorales d’altres fongs filamentosos, com Aspergillus, Lomentospora, Scedosporium o Fusarium. L’aïllament en cultiu és fonamental per donar suport les troballes histològiques, conèixer la identitat de l’agent etiològic i estudiar la seva sensibilitat in vitro als antifúngics. Per millorar el rendiment de les mostres clíniques cultivades al laboratori, aquestes s’han de esmicolar i tallar amb un bisturí amb molt de compte, i així evitar el trencament de les hifes dels Mucorales, que són molt fràgils. No han de triturar ni homogeneïtzar. Els Mucorales creixen en poques hores (18-48h) en forma de colònies cotonoses que cobreixen tota la superfície de la placa13,17,26. La identificació clàssica es basa en l’anàlisi microscòpic de l’miceli i de les espores asexuals i sexuals que produeixen. La incubació a temperatures diferents, com 25, 30 i 37 ° C, pot ser útil per identificar alguns dels principals gèneres dels Mucorales. La esporulació pot estimular-se sembrant els aïllaments obtinguts en mitjans de cultiu deficients en nutrients. No obstant això, alguns Mucorales, com Apophysomyces i Saksenaea, són esporuladores molt pobres i fins i tot poden no esporular si les condicions de cultiu no són òptimes. Lamentablement, el 1,3-β-D-glucans no es detecta en les mostres clíniques dels pacients amb mucormicosis perquè no està present en la paret dels Mucorales. L’amplificació de seqüències d’ADN mitjançant PCR i la posterior seqüenciació permeten identificar el mucoral present en els teixits o en el cultiu; no obstant això, en teixits fixats amb parafina es pot degradar l’ADN, el que impossibilita la correcta amplificació mitjançant PCR5,10,17,31,33.

Per al tractament de la mucormicosis es recomana una formulació lipídica de amfotericina B, combinada o no amb una Candina, acompanyada d’ampli desbridament quirúrgic de el teixit necròtic (taula 3). A més, s’ha de corregir la malaltia de base o els factors predisposants, sobretot l’acidosi metabòlica, i disminuir la dosi de corticoides que rep el pacient. El tractament s’ha de mantenir fins que desapareix la simptomatologia i es resolen les lesions visualitzades per tècniques radiològiques. Una alternativa terapèutica és l’ocupació de posaconazol, sol o en combinació amb una Candina, terbinafina o amfotericina B. En ocasions, també pot ser útil l’ocupació d’interferó-γ o factors estimulants de colònies, i d’oxigen hiperbàric, així com deferiprona i deferasirox en pacients amb cetoacidosi o sobrecàrrega de hierro10,13,34.

Conclusions

La freqüència de les micosis per fongs filamentosos està augmentant en grups de pacients molt concrets que habitualment presenten una immunodeficiència en major o menor grau. La majoria d’aquestes malalties malalties s’observen en pacients amb neoplàsies hematològiques o en receptors de progenitors hematopoètics. No obstant això, algunes d’aquestes micosis emergents poden descriure en pacients amb altres malalties, com la diabetis descompensada, o en associació amb factors mèdics, com el tractament prolongat amb corticoides. En la majoria dels casos el diagnòstic és difícil, i és important que el clínic sospiti la presència en pacients amb factors de risc o amb profilaxi amb antifúngics, amb manifestacions compatibles amb una micosi, però sense dades d’imatge o laboratori que la recolzin. L’alta mortalitat de les aspergil·losi, les fusariosis i, sobretot, de les mucormicosis i escedosporiasis, fa necessari l’inici precoç de l’tractament. El voriconazol juga un paper determinant en l’èxit de l’tractament de aspergil·losi, escedosporiasis, fusariosis i altres hialohifomicosis. A les mucormicosis, és l’amfotericina B en formulació lipídica la més utilitzada, i el posaconazol, una alternativa prometedora. No obstant això, en algunes infeccions per Mucorales, en moltes feohifomicosis i en les micosis causades per Lomentospora prolificans, no existeix un tractament adequat, tot i que s’ha descrit l’eficàcia en casos clínics concrets de diferents combinacions entre amfotericina B, voriconazol i candinas o altres antifúngics .

Un diagnòstic ràpid i precís d’aquestes micosis, l’adequada prevenció i l’abast d’un tractament eficaç són reptes importants per als professionals de la salut enfrontats a les micosis invasives per fongs filamentosos.

Finançament

Guillem Quindós ha rebut finançament en els cinc últims anys de projectes concedits per la Universitat del País Basc / Euskal Herriko Unibertsitatea (UFI11 / 25), Govern Basc / Eusko Jaurlaritza (GIC12 210-IT-696-13), Govern de Espanya (PI11 / 00203 i SAF2013-47570-p), Fundació Jesús de Gangoiti, Astellas Pharma, Merck, Sharp & Dohme i Pfizer SLU

Conflicte d’interessos

Javier Pemán ha participat en els cinc últims anys en l’assessorament i en conferències científiques de Astellas Pharma, Gilead Sciences, Teva, Merck, Sharp & Dohme i Pfizer SLU

Guillermo Quindós ha participat en els cinc últims anys en l’assessorament i en conferències científiques de Astellas Pharma, bioMérieux Espanya, Elsevier, Esteve Hospital, Gilead Sciences, Merck, Sharp & Dohme i Pfizer SLU