NOTA METODOLÒGICA
Aplicació de models estructurals marginals per estimar els efectes de la teràpia antiretroviral en 5 cohorts de seroconvertores a virus de la immunodeficiència humana
Marginal structural models application to estimate the effects of antiretroviral therapy in 5 cohorts of HIV seroconverters
Santiago Pérez -Hoyosa, b; Immaculada Ferrerosa, c; Miguel A. Hernánd; GEMESe
aEscuela Valenciana d’Estudis en Salut (EVES), València, Espanya;
bDepartament d’Infermeria Comunitària, Medicina Preventiva i Salut Pública i Història de la Ciència, Universitat d’Alacant, Alacant, Espanya;
Escola Valenciana d’Estudis en Salut (EVES), València, Espanya; Departament de Salut Pública, Universitat Miguel Hernández, Alacant, Espanya;
cDepartamento de Salut Pública, Universitat Miguel Hernández, Alacant, Espanya;
dDepartamento d’Epidemiologia, Escola de Salut Pública, Universitat de Harvard, Boston, Estats Units;
eGrupo d’Estudi multicèntric Espanyol de Seroconvertores (veure la relació completa dels seus membres en l’annex)
Aquest treball ha estat finançat gràcies a ajudes per a la investigació de FIPSE (Fundació per a la investigació i la prevenció de la sida a Espanya) integrada pel Ministeri de Sanitat, Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Merck Sharp and Dohme and Roche), (FIPSE 36349/02) i parcialment a l’FIS (Fons d’Investigació Sanitària) (FIS 02/0639) ia l’ajuda de l’Escola Valenciana d’Estudis per a la Salut (EVES) 2005.
Direcció per a correspondència
RESUM
Objectius: Els mètodes convencionals tenen limitacions per ajustar per factors de confusió dependents de el temps per avaluar l’efectivitat poblacional de tractaments en estudis observacionals. En aquest treball es mostra un nou tipus de metodologia, els models estructurals marginals (MEM), i s’estima l’efectivitat de la teràpia antiretroviral de gran activitat (TARGA) sobre la incidència de la sida o mort.
Subjectes i mètodes: Es van identificar els subjectes sense TARGA seguits a partir del 1997 a les cohorts de seroconvertores a virus de la immunodeficiència humana (VIH) de el projecte gemes (Grup d’Estudi Multicèntric Espanyol de Seroconvertores). Per estimar l’efecte sobre la incidència de la sida o mort, es van obtenir els paràmetres d’un MEM mitjançant una regressió logística ponderada per probabilitat inversa. L’estimació dels pesos es va basar en el recompte de CD4, el temps des de la seroconversió, el sexe, l’edat, la categoria de transmissió i el tractament previ.
resultats: Els 917 subjectes elegibles es van seguir durant una mitjana de 3,4 anys, durant els quals es van observar 139 desenllaços d’interès. El 42,1% dels participants va rebre TARGA durant l’estudi. La taxa relativa va ser de 1,01 (interval de confiança (IC) de l’95%, 0,68-1,49) mitjançant un model de Cox convencional sense covariables, i de 0,90 (IC de l’95%, 0,61 -1,32) mitjançant un model de Cox convencional amb covariables canviants en el temps. La taxa relativa causal estimada per un MEM va ser de 0,74 (IC de l’95%, 0,49-1,12). Conclusions: L’efecte beneficiós de l’TARGA trobat pels MEM està ben establert, però els models convencionals no van poder detectar-lo. L’ús d’un MEM va permetre ajustar apropiadament per la variable CD4, que és alhora una variable de confusió depenent de el temps i està afectada per l’ús previ de tractament.
Paraules clau: Models estructurals marginals. Anàlisi de supervivència. Eficàcia dels tractaments. Sida.
ABSTRACT
Objectives: Standard methods to evaluate population effectiveness of treatments in Observational studies have important limitations to appropriately adjust for time-dependent confounders. In this paper, we descriu a recently developed Methodological approach, marginal structural models (MSM), and use it to estimate the effectiveness of highly active antiretroviral therapy (HAART) on AIDS or death incidence.
Matèries and methods: We analyzed all subjects followed after 1997 es part of the gemes project (comprised by several cohorts of HIV seroconverters in Spain) and who had not used HAART before the start of follow-up. To estimate the effect of HAART on AIDS or death incidence, we estimated the parameters of a marginal structural Cox model by fitting an inverse probability Weighted logistic regression model. The estimation of the weights was based on CD4 count, time since seroconversió, sex, age, transmission category and previous treatment.
Results: 917 elegible subjects were followed for an average of 3.4 years and we observed 139 events. 42.1% of the participants received HAART during the study.La ràtio de tipus estimada va ser de 1,01 (interval de confiança del 95% (CI), 0,68-1,49) utilitzant un model Cox sense covaries i 0,90 (95% CI, 0,61-1.32) mitjançant un model Cox amb covariams dependents del temps. La ràtio de taxa causal estimada per MSM va ser de 0,74, (95% CI, 0,49-1,12).
Conclusions: L’efecte beneficiós de Haart estimat per l’HSM, però en gran part perduda per mètodes convencionals, és coherent amb les conclusions dels estudis anteriors aleatoris. El MSM ajustat adequadament per al recompte COVARIE COVARIATE depenent del temps, que és alhora un confundiment diferent i es veu afectat pel tractament previ.
Paraules clau: models estructurals marginals. Anàlisi de la supervivència. Eficàcia de tractament. SIDA.
Introducció
La llamada terapia antirretroviral de Gran Activitat (targa) combina al menos 3 fármacos, generalmente un inhibidor de la proteasa (IP) o Un inhibidor Análogo no nucleósido de la transcriptasa Inversa (NNRTI) Junto Con 2 Inhibidors Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (NRTI). Dos Ensayos Clínicos Han Mostrado que la Targa, comparada amb un régimen Compuesto por 2 NRTI1,2, redueix la incidència de sida i muerte entre les Personas Infectadas por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Sin Embargo, Los Resultats d’Estos Ensayos Clínicos de Corta Duración (Menos de l’ONU) sense permisos Avaluar la Eficacia A Largo Plazo de la Targa, una teràpia que devia Ser Tomada de Por Vida. Por Ello, Se Precisan Estudios Observacionales Longitudinales Para Estimar El Efecto de la Targa A Largo Plazo i Frente a diferents estries terapèuticas3-6.
Sin embarggo, La Aplicació de Métodos estadísticos convencionales para estudios longitudinals (p. Ej ., Regresió de Cox Con Variables Cambiantes en el Tiempo) Puede Proporciona estimadors Sesgados del Efecto Causal del Tratamiento7-10. Este Sesgo Aparece Cuando Factores de Riesgo del Evento Que Cambian con el Tiempo, fill predicora l’Inici del Tratamiento, y Su Valor Está Afectiu por El USO Previ de tratamiento. En Estudios de Targa y Sida, Un Bajo Recuento de CD4 es una indicació d’inici de tratamiento que se Asocia con una menor supervivència (es decir, es una variable de confusión depriente del tiempo); Además, El Recuento de CD4 Está afectiu por El Inicio del Tratamiento. EL SESGO DE LOS MÉTODOS APARECE AUNECE AUN EN AUSENCIA DE CONFUSIÓ RESIDUAL (ES DESCIR, INCLUSO SI HUBIERAN MEDIDO TODAS LAS INDECICIONES DEL TRATATAMIENTO) PORQUE SE DEBE A UNA AJUSTE INAPROPIADO DE LA CONFUSIÓ CREADA PER VARIABLES DIFERICIONS DEL TIEMPO AFECTADES PER EL TRATAMIENTO PREVIO.
Descriuts Un Nuevo Tipo de Metodología, Los Modelos Estructurals Marginales (MEM), Para Ajustar apropiadamente per Variables de Confusión Dependientes del Tiempo afectatos por el tratamiento previo. Los Parámetros d’Estos Modelos SE ESTIMAN Mediante Ponderación Por Probabilidad Inversa. El Artículo Muestra UNA Aplicació Pràctica de los Mem para estimar la efectivitat de targa sobre la incidència de sida.
sujetos y métodos
datos
Se ha utilizado información Proveniente de les 5 Cohortes de seroconvertores al Vih del Proyecto Gemes (Grup d’Estudi Multicéntrico Español de Seroconvertores) que hemos descrit a detalles con anterioridad11. Para Este Análisis Se Eligió A Los 917 SUJETOS QUE EN ENERO DE 1997, O EN EL MOMENT DE SU INCLUSIÓN EN LA COHORTE SI ESTA HABÍA OCURRIDO CON POSITERIORIDAD, NO HABÍAN RECIBIDO Targa. Las Siguientes Variables SE Midierro Al Inicio del Seguimiento: Sexo, Edad, USO Previo de Teràpia Antirretroviral (sense Targa), Tiempo desde la Seroconversión Al Vih, categoria de transmissió (Hombres que Mantienen Relaciones sexuales con hombres, Usuarios de Drogas Por Vía Parenteral, Heterosexuales, Otros), CD4 i Carga Viral. El Seguimiento Se Organizó en interval els mensuals i una altra persona intervals se li va assignar la medición más Reciente de cd4 i carga viral. El CD4 SE Clasificó en 5 Grups amb Los Siguientes Puntos de Corte (50, 100, 200, 350 Células / μL). La Carga Viral SE recodificó d’Acuerdo amb els Puntos de Corte Habituales (400, 1.000, 10.000, 100.000 Copias Por ML). La variable Carga viral No Se Usó en Nuestro Análisis Principal Porque No Está Disponible Para Todos Los individus. El Uso de Targa SE Resumió en una variable dicotómica con valor 0 para los meses Previos al Inici del Tratamiento, y 1 para los meses desde el inici de tratamiento Hasta el final del seguiment. Por Tanto, Nuestro Anàlisi Es Por Intención de Tratar, Es decir, SE Asume que cuando un paciente inicia targa permanece siempre en ella. SE analizó el tiempo desde el Inicio del Seguiment Hasta El Primero de los Siguientes Esdeveniments: El Diagnòstic de Sida o Muerte, La Pérdida de Seguimiento, o Septiembre de 2004.
Models estructurals marginals
L’objectiu de la nostra anàlisi és comparar la taxa d’incidència de sida / mort que hauria estat observada, si tots els individus haguessin iniciat TARGA a l’inici de l’seguiment, amb la taxa d’incidència de sida / mort que hauria estat observada si cap pacient hagués iniciat TARGA durant el seguiment. Cadascuna d’aquestes taxes descriu una situació contrafactual12 (és a dir, una situació que no ha passat en realitat). Com els efectes causals es defineixen com contrastos de situacions contrafactuals, la raó d’aquestes 2 taxes és una taxa relativa causal.
Si la iniciació de TARGA hagués estat assignada aleatòriament a el principi de l’seguiment, la taxa relativa observada seria un estimador consistent de la taxa relativa causal perquè els tractats i els no tractats serien intercanviables. En canvi, en estudis observacionals la probabilitat de rebre el tractament sol dependre de les característiques de l’subjecte. Els pacients tractats no solen ser intercanviables amb els no tractats, de manera que la taxa relativa observada no coincideix amb la taxa relativa causal13. En estudis farmacoepidemiològics, aquest problema és conegut com confusió per indicació.
Una solució a el problema de la confusió consisteix a mesurar totes les característiques dels pacients que afecten a la decisió de tractament i a el risc de sida / mort (p. ex., les indicacions de tractament) per a estimar la taxa relativa causal entre pacients que tenen els mateixos valors d’aquestes variables. Aquest mètode es coneix com estratificació. Els models de regressió amb covariables són una versió sofisticada de l’estratificació.
Una segona solució a el problema de la confusió consisteix a mesurar les mateixes característiques dels pacients per estimar la probabilitat que cada individu rebi el tractament ( p. ex., TARGA o res) que va rebre en la realitat. Després es calculen pesos individuals que són proporcionals a l’invers de la probabilitat estimada (similar a la ponderació utilitzada en algunes tècniques de muestreo14). La funció dels pesos és simular una “seudopoblación” en què cada individu de la població original està ponderat, de manera que la distribució de les característiques dels pacients és la mateixa entre els tractats i els no tractats en cada instant. És a dir, en absència de confusió residual a la població original, els tractats i els no tractats són intercanviables en la seudopoblación, i no hi ha confusión15. Aquest mètode es coneix com ponderació per probabilitat inversa o, en la seva forma més elemental, estandardització. Els paràmetres dels models estructurals marginals s’estimen mitjançant ponderació per probabilitat inversa8,13,16.
Els dos mètodes, estratificació i ponderació, proporcionen estimadors amb una interpretació causal només sota la condició que les variables de confusió han estat correctament mesures. Com és impossible demostrar el compliment d’aquesta condició d’absència de confusió residual, els estudis observacionals no poden garantir la validesa causal de les seves estimadors. No obstant això, els investigadors poden incrementar la probabilitat que la condició es compleixi si apliquen el seu coneixement expert a el disseny i l’anàlisi de l’estudi. Per exemple, el nostre estudi registra i incorpora en l’anàlisi la major part de les variables indicadores de tractament que també són factors de risc coneguts per a la sida.
Tot i que tant la validesa de l’estratificació com de la ponderació depenen d’una condició que no pot ser verificada empíricament, la ponderació permet ajustar correctament per les variables de confusió que canvien amb el temps i estan afectades pel tractament previ (p. ex., el recompte de CD4 en el nostre estudi). Els mètodes basats en l’estratificació, com els models de regressió convencional (inclòs el model de Cox amb variables canviants en el temps), no permeten ajustar correctament per aquestes variables de confusió, fins i tot si han estat correctament medidas17. En aquest article fem servir un model estructural marginal de Cox per a estimar la taxa relativa causal. Per estimar els paràmetres de el model estructural marginal de Cox8,13,16, s’utilitza un procés dividit en 2 etapes.
En la primera etapa s’estima per a cada subjecte la probabilitat d’iniciar tractament en cada interval (1 mes, en el nostre cas) utilitzant, per exemple, una regressió logística, on la variable resposta és l’indicador d’ús de tractament i les covariables són els factors de risc que s’associen amb l’inici de l’tractament. Cada subjecte contribueix amb tantes observacions com mesos transcorreguts des de l’inici de seguiment fins a l’inici de tractament (la probabilitat d’estar tractat després de l’inici de tractament és 1 sota la suposició que els pacients no abandonen la TARGA un cop iniciada la teràpia).Aquestes probabilitats s’utilitzen per estimar els pesos per a cada subjecte i mes.
En la segona etapa s’ajusta un model de Cox amb la variable canviant en el temps TARGA, i cap altra variable canviant en el temps, ponderat pels pesos estimats en l’etapa prèvia. L’estimador de la taxa relativa de sida / mortalitat d’aquest model és un estimador consistent de la taxa relativa causal sota les condicions de no confusió residual i correcta especificació dels models en les dues etapes. Per facilitar la programació, aproximem el model de Cox ponderat mitjançant una regressió logística ponderada, en la qual cada individu contribueix amb tantes observacions com mesos de seguiment. La odds ratio d’aquesta regressió logística s’aproxima bé a el risc relatiu instantani o taxa relativa (TR) de el model de Cox, perquè el risc d’esdeveniments (sida o mort) va ser menor de l’10% en tots els intervals mensuals.
a continuació presentem una descripció més detallada d’aquest procés en 2 etapes. En el nostre estudi per a cada observació mensual t de cada individu i es disposa d’un indicador d’ús de tractament Ai (t) i de covariables Li (t) (CD4 i càrrega viral), que s’usen per decidir l’assignació de tractament en el mes t. A partir d’ara eliminem el subíndex i de cada individu per alleugerir la notació. Per referir-nos a la història d’A des de l’inici de l’seguiment fins al mes t, fem servir una barra horitzontal, és a dir, Ã (t) = {A (0), A (1) … A (t)}, i el mateix per L. l (0) representa les covariables mesures a l’inici de l’seguiment (CD4, càrrega viral, tractament previ, edat, sexe i temps des de la seroconversió). L (0) està inclòs en L (t).
Informalment, el pes assignat a un individu al mes t és l’invers de la probabilitat que l’individu rebés la seva pròpia història de tractament des de l’inici de seguiment fins al mes t. Aquests pesos:
poden usar per a establir per la confusió que causen les variables L (t). El numerador és, informalment, la probabilitat que l’individu rebi el tractament (TARGA o res) que realment va rebre durant el mes k.
No obstant això, els pesos W (t) tenen una variabilitat excessiva, per el que és recomanable estabilitzar-los. L’estabilització pot aconseguir reemplaçant, per a cada persona-mes, el numerador 1 per la probabilitat d’haver rebut la seva pròpia història de tractament des de l’inici de seguiment fins al mes t sense condicionar en les variables dependents de el temps en L (t). Llavors, el pes estabilitzat és:
Per a estimar les probabilitats en el numerador de SW (t), ajustem el model de regressió logística:
on β0 (t) es modela, per exemple, amb un spline cúbic restringit (en el nostre exemple, amb nodes en els percentils 20, 40, 60 i 80, utilitzant els valors per defecte de l’STATA per als percentils 0 i 100). El model està restringit als intervals previs a l’inici de tractament, A (t 1) = 0, perquè per a la resta la probabilitat de rebre tractament A (t) = 1 és igual a 1 sota la nostra suposició que “un cop tractat, sempre tractat “. Les probabilitats estimades per aquest model s’utilitzen per calcular la probabilitat estimada que un l’individu hagi rebut la seva pròpia història de tractament donat L (0) des de l’inici de seguiment fins a cada mes t.
Per a estimar les probabilitats en el denominador, suposem que la decisió d’iniciar el tractament al mes t depèn només de la valor basal i de el valor més recent de l, és a dir, de l (0) i de l (t), i ajustem el model de regressió logística:
Els nostres resultats van ser similars quan fem servir suposicions menys restrictives, per exemple, quan el model va incloure l (0) i els tres valors més recents l (t), l (t 1) i l (t 2), de manera que vam decidir presentar l’anàlisi més simple.
Anàlogament, s’estimen pesos SWC (t) per a ajustar pel biaix de selecció causat per censura informativa. Per això, en lloc d’estimar el pes com la probabilitat de ser tractat, s’estima el pes com la probabilitat d’estar censurat. Multiplicant ambdós pesos, SW (t) i SWC (t), s’obté el pes definitiu per a cada persona-mes. Finalment, s’estima la taxa relativa causal mitjançant un model ponderat de Cox o, de forma aproximadament equivalent, mitjançant un model ponderat de regressió logística. Els estimadors dels paràmetres de el model ponderat són estimadors consistents dels paràmetres d’un model marginal estructural. Una descripció formal de el model estructural marginal de Cox pot trobar-se en els treballs d’Hernan et al7,18.
Per tal de comparar els resultats obtinguts amb el model ponderat, es van ajustar 3 models logístics no ponderats.El primer inclou la variable tractament com a dependent de el temps, però cap covariable (model cru). El segon afegeix a el model anterior L (0), és a dir, les covariables mesures en el moment d’entrada en l’estudi. El tercer s’afegeix a el model anterior els factors canviants en el temps L (t). El model ponderat inclou les mateixes covariables que el segon model no ponderat. Es van estimar les taxes relatives i els seus intervals de confiança (IC) de l’95%. En el model ponderat es va utilitzar la variància robusta per ajustar per la correlació induïda pels pesos i, per tant, l’IC de el 95% de la taxa relativa al model ponderat és conservador (cobreix més de l’95%). Les anàlisis es van efectuar mitjançant el programa STATA 9.0, i per al model ponderat es van seguir les instruccions publicades per Fewell et al19.
Resultats
A la taula 1 es mostren les característiques dels 917 subjectes elegibles que van ser seguits durant una mitjana de 3,4 anys. Es van observar 139 desenllaços d’interès (88 casos de sida i 51 morts), el que implica una taxa anual de 4,5 desenllaços per 100 persones. Durant el seguiment, 388 subjectes (42,1%) van iniciar TARGA, el que implica una taxa d’incidència anual d’inici de TARGA de 21,3 per 100 persones; 87 dels esdeveniments es van presentar en persones no tractades (incidència de l’4,8%) i 52 a persones tractades (incidència de l’4,3%). El 39,8% de el temps de seguiment per persona va ser observat després de l’inici de TARGA. A la taula 2 es mostren els factors associats amb una major probabilitat d’inici de TARGA: sexe femení, no usar drogues per via parenteral, interval llarg des de l’inici de la infecció pel VIH i baix nivell de CD4 en el seguiment.
els models de regressió logística per estimar la probabilitat d’inici de TARGA i de censura a cada mes es van usar per estimar els pesos estabilitzats. A la figura 1 es presenta la taxa relativa (IC de 95%) utilitzant els diversos models no ponderats: 1,01 (0,68-1,49) sense covariables, 0,80 (0,54-1,19) amb variables mesures en el moment inicial (sexe, tractament antiretroviral previ, CD4 basal, edat, temps des de la seroconversió) i 0,90 (0,61-1,32) amb covariables mesures en el moment inicial i que canvien en el temps ( CD4). La taxa relativa causal (IC de 95%) estimada pel model ponderat amb covariables inicials va ser 0,74 (0,49-1,12).
En el model ponderat no es va observar una interacció significativa ( p = 0,522) entre el nivell inicial de CD4 i TARGA. La taxa relativa causal (IC de 95%) va ser de 0,62 (0,26-1,34) per CD4 < 200, de 0,74 (0,38-1 , 43) per CD4 200-350, de 1,24 (0,56-2,74) per CD4 350-500, i de 0,57 (0,25-1,31) per CD4 > 500 a l’inici de l’seguiment.
Quan es van ajustar els models en els 437 subjectes per als quals es disposava de mesuraments de càrrega viral, les taxes relatives estimades (IC de 95%) van ser de 1,00 (0,68-1,49) en el model sense covariables, de 1,02 (0,63-1,66) en el model amb variables canviants en el temps, i de 0,54 (0, 24-1,26) en el model ponderat.
Discussió
els estudis de cohorts observacionals, com el projecte gemes, complementen la informació sobre eficàcia subministrada pels assajos clínics perquè reflecteixen millor les condicions reals d’aplicació dels tractaments. L’ús dels models marginals estructurals ens ha permès estimar l’efecte net de la TARGA en la progressió a sida o mort després d’ajustar apropiadament pels factors confusors dependents de el temps.
Tot i que els IC de els nostres estimadors són més amplis que els observats en altres treballs que van usar MEM9,10, la nostra anàlisi confirma l’efecte beneficiós d’TARGA: una reducció de la incidència de la sida o mort d’un 25% quan els pesos depenen de la història individual de recompte de CD4, i d’un 46% quan els pesos depenen també de la història individual de càrrega viral de VIH. No obstant això, un model de Cox convencional (no ponderat) amb variables dependents de el temps va estimar una reducció de només el 10%. Aquest efecte cap a la nul·litat es deu en part a l’biaix de selecció que es produeix a l’utilitzar una variable com el recompte de CD4, que indueix a el tractament i, alhora, es veu afectada per éste17,20. Els nostres resultats són consistents amb les estimacions de l’efectivitat poblacional obtinguda per diversos autores3-6 que van usar mètodes basats en considerar el període de calendari com una variable instrumental de TARGA.
Un dels principals reptes de l’mètode utilitzat és la necessitat d’estimar consistentment la probabilitat d’inici de TARGA en cada interval (un mes, en el nostre cas). Això requereix registrar longitudinalment les covariables que els metges i els pacients utilitzen per decidir l’inici de l’tractament.En el cas de la infecció pel VIH, les guies d’inici de tractament estan basades en les càrregues virals i, sobretot, en els valors de CD4, que va ser la variable canviant en el temps usada en la nostra anàlisi principal. Altres factors que poden associar-se amb l’inici de l’tractament també van ser inclosos en la nostra anàlisi (sexe, categoria de transmissió, edat, temps des seroconversió) 21. Tot i que no estaven disponibles altres factors pronòstic de l’inici de l’tractament, com la comorbiditat o altres problemes específics, creiem que els més importants han estat inclosos en l’anàlisi.
Per tal de garantir que els nostres estimadors no depenguessin de suposicions no verificables respecte a la nostra capacitat per predir la probabilitat d’abandonament de l’tractament, adoptem la convenció que un cop el pacient entra en tractament roman sempre en ell. Un resultat d’aquesta estratègia és que les nostres estimacions són anàlogues a les d’un assaig clínic amb anàlisi per intenció de tractar. En el nostre estudi desconeixem si hi va haver interrupcions i si aquestes van ser motivades per un mal compliment terapèutic o per decisió clínica. En els estudis en què aquesta informació està disponible, els models estructurals marginals poden usar-la per estimar l’eficàcia real de l’tractament (no l’efecte per intenció de tractar), sempre que es pugui estimar consistentment la probabilitat d’interrupció de l’tractament, que de vegades també s’associa amb factors de confusió dependents de el temps, com el recompte de CD4.
a diferència d’altres treballs previos9, no hem trobat una clara interacció de l’tractament amb els valors inicials de CD4 a l’inici de l’estudi, tot i que això pot ser degut a diferències en la composició de les cohorts. Una limitació de la nostra feina és que a l’comparar els pacients tractats i no tractats amb TARGA, aquest últim grup inclou als tractats amb teràpia antiretroviral no definida com TARGA. Quan l’anàlisi es va restringir a individus que no havien rebut cap tipus de teràpia antiretroviral a l’inici de l’seguiment, la reducció en la incidència de la sida o mort va ser de l’40% (taxa relativa de l’0,61; IC de l’95%, 0,30 -1,24). Aquest efecte és menor que l’estimat anteriorment en una cohort suiza10, però cal tenir en compte que la nostra anàlisi no es va poder ajustar per la càrrega viral (per falta de dades) i que la composició de la cohort suïssa és diferent de la nostra. Mentre que la cohort suïssa està formada per subjectes VIH-positius que reben atenció mèdica en centres hospitalaris, GEMES4 inclou algunes cohorts de seroconvertores seleccionades fora de l’ambient hospitalari, en centres d’informació i prevenció de la sida abans de 1996.
en resum, aquest article ha presentat una aplicació dels MEM a el control de confusió per una indicació deguda a les variables canviants en una cohort de pacients VIH-positius. Tot i que els MEM permeten estimar els efectes causals, fins i tot quan hi ha variables de confusió dependents de el temps que estan afectats pel tractament previ, les suposicions que aquest tipus de modelització requereix (informació fiable, sense variables de confusió no mesures, sense censura informativa i amb una correcta especificació dels models) no són més restrictives que les dels mètodes convencionals. L’aplicació dels MEM en altres camps de la recerca clínica i epidemiològica ajudarà a avaluar les possibilitats que té aquesta metodologia per analitzar els efectes causals en estudis observacionals.
Annex 1. Grup d’Estudi Multicèntric Espanyol de Serocovertores ( gemes)
Centre Coordinador, Departament de Salut Pública, Universitat Miguel Hernández: Julià de l’Amo, Ildefonso Hernández Aguado. Centre d’Anàlisi de dades, Escola Valenciana d’Estudis per a la Salut: Santiago Pérez-Hoyos, Inmaculada Ferreros. Cohort de l’Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona: Robert Muga, Arantza Sanvicens, Bonaventura Clotet, Jordi Tor. Cohort de Madrid-Sandoval: Jordi de l’Romero, Paloma Raposo, Carmen Rodríguez, Soledad García, Vicente Soriano, i el Grup de Seroconvertores de la Comunitat de Madrid. Cohort dels CIPS de la Comunitat Valenciana: Isabel Hurtado, Manoli García de la Hera, Ignacio Alastrue, Josefina Belda, Josep Trullen, Elisa Fernández, Concha Sants, Teresa taxa. Cohort dels Centres d’Atenció i Prevenció de la Sida de Barcelona. Cohort IMSP: Patricia García de Olalla, Joan A. Caylà. Cohort de les Presons de Catalunya: Rafael Guerrero, Andrés Marco. Cohort de hemofílics de l’Hospital La Paz: Manolo Quintana, Cristina González. Cohorts de hemofílics de l’Hospital Vall d’Hebron: Isabel Ruiz. Cohorts de hemofílics de l’Hospital Verge del Rocío de Sevilla: Rosario Pérez, José Miguel Cisneros. Cohort de l’Institut de Salut Pública de Navarra: Jesús Castella.
Bibliografia
1.Hammer SM, Squires Ke, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier Js, et al. Un assaig controlat de dos anàlegs de nucleòsides més indinavir en persones amb infecció per virus d’immunodeficiència humana i comptes de cèl·lules CD4 de 200 per mil·límetre cúbic o menys. Equip de proves clíniques de SIDA 320. N Engl Jed. 1997; 337: 725-33.
2. Cameron DW, Heath-chiozzi m, Danner S, Cohen C, Kravcik S, Maurath C, et al. Prova controlada amb placebo aleatoritzada de Ritonavir en una malaltia avançada del VIH-1. El grup d’estudi del VIH avançat Ritonavir. Lancet. 1998; 351: 543-9.
3. Detels R, Muñoz A, McFarlane G, Kingsley La, Margolick JB, Giorgi J, et al. Efectivitat de la potent teràpia antiretroviral a temps a la SIDA i mort en homes amb una coneguda durada de la infecció pel VIH. Investigadors d’estudi de cohort multicèntrics. JAMA. 1998; 280: 1497-503.
4. Pérez-Hoyos S, del Amo J, Muga R, del Romero J, García O, Guerrero R, et al. Efectivitat de la teràpia antiretroviral altament activa en cohortes espanyoles de seroconverters del VIH: diferències per categoria de transmissió. SIDA. 2003; 17: 353-9.
5. Bikiker A, Darbyshire J, Pezzotti P, Porter K, Rezza G, Walker SA, et al. Canvis sobre el temps de calendari en el risc d’esdeveniments específics de definició de primers a sida després de la Seroconversió del VIH, ajustant-se per riscos en competència. Int j epidemiol. 2002; 31: 951-8.
6. Porter K, Babiker A, Bhaskaran K, Darbyshire J, Pezzotti P, Walker As, et al. Determinants de la supervivència després de la seroconversió del VIH-1 després de la introducció de Haart. Lancet. 2003; 362: 1267-74.
7. Hernan Ma, Bumback B, Robins JM. Models estructurals marginals per estimar l’efecte causal de la zidovudina sobre la supervivència dels homes VIH-positius. Epidemiologia. 2000; 11: 561-70.
8. Robins JM, Hernan MA, BRUMBACK B. Models estructurals marginals i inferència causal en epidemiologia. Epidemiologia. 2000; 11: 550-60.
9. Cole Sr, Hernan Ma, Robins JM, Anastos K, Chmiel J, Deels R, et al. Efecte de la teràpia antiretroviral altament activa a temps per adquirir la síndrome de la immunodeficiència o la mort mitjançant models estructurals marginals. Am j epidemiol. 2003; 158: 687-94.
10. Sterne JA, Hernan Ma, Ledergerber B, Tilling K, Weber R, Sendi P, et al. Efectivitat a llarg termini de la potent teràpia antiretroviral en la prevenció de la SIDA i la mort: un estudi prospectiu de cohort. Lancet. 2005; 366: 378-84.
11. Gemes (Grupo Español Multicéntrico per a l’Estudi de Seroconversores). El Período de Incubació del Sida en España Antes de la Teràpia Antirretroviral de Alta Eficacia. Med Clin (Barc). 2000; 115: 681-6.
12. Neyman J. En l’aplicació de la teoria de la probabilitat d’experiments agrícoles: assaig sobre principis, secció 9. Ciència estadística. 1990; 5: 465-80.
13. Hernan ma. Una definició d’efecte causal per a la investigació epidemiològica. J Epidemiol Community Health. 2004; 58: 265-71.
14. Horvitz DG, Thompson DJ. Una generalització de mostreig sense substitució d’una població finita. JASA. 1952; 47: 663-85.
15. Hernan Ma, Robins JM. Estimació d’efectes causals de les dades epidemiològiques. J epidemiol. Salut comunitària. 2006; 60: 578-86.
16. Hernan Ma, Hernández-Díaz S, Robins JM. Un enfocament estructural del biaix de selecció. Epidemiologia. 2004; 15: 615-25.
17. Robins JM. Models estructurals marginals. Actes o associació estadística nord-americana, secció sobre ciències estadístiques bayesianes, pàg. 1-10. Alexandria: associació estadística nord-americana; 1998.
18. Hernan Ma, Bumback B, Robins JM. Models estructurals marginals per estimar l’efecte causal conjunt de tractaments no aleatoris. JASA. 2001; 96: 440-8.
19. Soundell Z, Hernan Ma, Wolfe F, Tilling K, Choi H, Sterne JA. Control de confusió dependent del temps mitjançant models estructurals marginals. Stata J. 2004; 4: 402-20.
20. Cole Sr, Hernan Ma. Fallabilitat en l’estimació d’efectes directes. Int j epidemiol. 2002; 31: 163-5.
21. Ahdieh L, Gange SJ, Greenblatt R, Minkoff H, Anastos K, Young M, et al. Selecció per indicació de potent ús de teràpia antiretroviral en una gran cohort de dones infectades amb virus d’immunodeficiència humana. Am j epidemiol. 2000; 152: 923-33.