Discussió
Els resultats de l’avaluació in vitro van indicar que no és possible garantir l’estabilitat, i per tant assegurar l’activitat farmacològica, de uroquinasa i dornasa alfa transcorregudes 2 hores des de la barreja de tots dos fàrmacs. Per això, es va descartar la possibilitat de l’administració simultània o concurrent de tots dos fàrmacs en pràctica clínica i es va decidir elaborar un protocol d’actuació basat en l’administració seqüencial de uroquinasa i dornasa alfa.
Les dades referents a la possibilitat de l’ús conjunt de uroquinasa i dornasa alfa resulten contradictoris, ja que a la fitxa tècnica de dornasa alfa s’especifica que pot ser administrada amb seguretat i eficàcia juntament amb altres fármacos8. No obstant això, per uroquinasa es desaconsella el seu ús conjunt amb altres fármacos9. A més, estudis previs, tot i demostrar una eficàcia in vivo comparable entre l’administració de tots dos fàrmacs de forma seqüencial i simultánea7, no avaluen l’estabilitat de la mezcla6,7, no permetent aclarir aquest dubte. Segons ens consta, el nostre estudi és el primer a demostrar la inestabilitat fisicoquímica de la barreja dels dos principis actius, clarificant els dubtes existents fins al moment.
La determinació de pH inicial de la mescla resultant de les dues enzims va ser inferior al que s’esperava (5,63 ± 0,02), tenint en compte que el valor mínim de pH dels components individuals va ser de 6,95 ± 0,04. Una possible explicació podria ser que es produís una lisi de dornasa alfa per part de la uroquinasa. Una altra hipòtesi plantejada va ser que la disminució de l’pH fos deguda al fet que la dornasa alfa sigui menys estable a SF, mitjà en el qual es va diluir la uroquinasa. Per comprovar aquesta hipòtesi, es va mesurar el pH de la solució dornasa alfa en SF, sent de 5,8 ± 0,04. D’aquests resultats concloem que dornasa alfa sembla perdre estabilitat en SF, de manera que caldria vehiculitzar la uroquinasa a API per analitzar l’estabilitat de la barreja en un mitjà més favorable per a l’activitat de la dornasa alfa.
en el nostre àmbit, els protocols d’administració intrapleural de fibrinolítics usats fins a la data incloïen l’administració de uroquinasa cada 8 hores, procedint a el tancament de l’drenatge durant un període de 4 hores per permetre l’actuació de l’fàrmac. Considerant que el temps d’estabilitat de la uroquinasa tampoc garanteix una major eficàcia en períodes més sostinguts d’aplicació i que 2 hores d’exposició són suficients per aconseguir l’efecte fibrinolític buscado9, es va decidir reduir el temps de pinçat a 2 hores. És de destacar que temps de pinçat inferiors fins de sol 1 hora han demostrat la mateixa eficacia6. Per això, la nostra proposta ha de ser considerada fins i tot conservadora. De forma pràctica es addicionaria la dornasa alfa 5 mg a aquest tractament, de manera que s’administraria 2 hores després de l’administració de la uroquinasa i un cop retirada aquesta, en un interval de 12 hores.
No existeix un nivell d’evidència que justifiqui l’ús intrapleural d’agents fibrinolítics com a tractament local únic de l’empiema. Aquest fet no deixa de ser sorprenent si considerem l’ocupació tradicional i regular d’aquests agents i el seu elevat cost. En canvi, sí que es disposa d’evidència científica de primer nivell a favor d’incloure dornasa alfa en el tractament tot i no ser aquesta la indicació aprovada en fitxa técnica10. Sembla molt adequat incloure aquest segon fàrmac, pensant en l’ocupació de dos tractaments enzimàtics amb dianes diferents, en els protocols de tractament intrapleural si tenim en compte que l’increment de cost econòmic és mínim. A títol orientatiu, i tenint en compte el cost estimat mitjana en l’any en curs, la monoteràpia amb uroquinasa durant 3 dies de tractament suposa un cost directe (PVL) de 685 euros per pacient tractat, mentre que el tractament combinat amb dornasa alfa suposa un cost addicional (PVL) de 247 euros. Aquesta diferència de cost és compensada àmpliament per la reducció esperada de dies d’estada i, especialment, per la disminució de les indicacions de desbridament quirúrgic, ja que els pacients sense tractament intrapleural tenen gairebé sis vegades més probabilitat de requerir tractament quirúrgic que els pacients en tractament intrapleural amb fibrinolítics i dornasa alfa6. Creiem que també cal remarcar que evitar la cirurgia de tòrax no només suposa un benefici en termes de costos, sinó que implica menor morbiditat general, evita el dolor postoperatori i altres aspectes poc valorats com l’estrès associat a el pas pel quiròfan.Per tant, el benefici potencial de la doble teràpia enzimàtica és també significatiu des del punt de vista de l’experiència de l’pacient.
D’altra banda, aquesta anàlisi presenta limitacions que s’han de tenir en compte. Una primera limitació sorgeix de les condicions en què s’ha dut a terme l’anàlisi in vitro, que difereixen de les de el medi en què actuaran aquests fàrmacs. La viscositat augmenta l’estabilitat a l’dificultar el moviment de les partícules i, per tant, la seva agregació. Així doncs, hi ha la possibilitat que la barreja sigui marginalment més estable en el lloc d’acció que és ric en pus. Finalment, aquest estudi es va dur a terme amb uroquinasa a l’ésser aquest el fibrinolític d’ús més comú en aquesta indicació utilitzat en el nostre centre, de manera que no serà possible extrapolar els resultats obtinguts a la resta de fibrinolítics.
són necessaris més estudis per aclarir aquests interrogants. Encara amb tot, aquesta anàlisi suposa una aproximació pràctica a l’tractament intrapleural seqüencial de l’empiema amb dos fàrmacs, apostant per garantir l’estabilitat fisicoquímica dels fàrmacs com a pas necessari per tenir els millors resultats possibles en la pràctica clínica.
en conclusió, creiem que hi ha evidència molt sòlida en la literatura per recórrer a la biterapia amb fibrinolítics i DNasa al empiema. Les dades obtingudes en l’estudi d’estabilitat no permeten assegurar l’administració simultània d’ambdós fàrmacs de manera segura i eficaç, de manera que proposem la seva administració de forma seqüencial.