Rev Méd Xile 2006; 134: 902-909
ARTICLE DE REVISIÓ
Actualització en el diagnòstic i terapèutica en hipertensió pulmonar arterial
Update in the diagnosi and therapy for Pulmonary arterial hypertension
Mònica Zagolin B1, Eduardo Wainstein G3, Polentzi Uriarte G2.
1Departamento de Medicina de l’Institut Nacional d’el Tòrax. 2Departamento de Cardiologia de l’Institut Nacional d’Tòrax. 3Departamento de Medicina, Clínica Les Comtes i Escola de Medicina, Universitat Andrés Bell.
Direcció per a correspondència
Pulmonary Arterial Hypertension includes a heterogeneous group of disorders with a common genetic, pathological and hemodinamyc origin. It is characterized by a high Pulmonary Artery pressure due to a primary vascular disease, es a Consequence of genetic and environmental factors. The common pathway is a vascular imbalance towards vasoconstriction and proliferation inside the small vessels. According to the World Health Organization, 2003, Pulmonary Arterial Hypertension is Classified es idiopathic, familiar or associated to Connective tissue diseases, HIV, drugs, porto-Pulmonary hypertension, congenital intracardiac shunts and others. The diagnosi is based in hemodynamics. Echocardiogram is a non invasive and right ventricular catheterization is an invasive diagnòstic tool. Follow up is based on a clinical and functional assessment through functional class classification, dyspnea scores and 6-minute walking test. The prognosi is Historically devastating but new therapies are changing the natural history of the disease. New treatments have demonstrated improvement in symptoms, hemodynamic profiles and survival. Intravenous, subcutaneous or inhaled prostanoids such as Epoprostenol, Treprostinil or Iloprost respectively have been approved for Pulmonary Arterial Hypertension treatment as well as oral endothelial receptor blockers. They are all considered first line treatments for arterial Pulmonary hypertensive patients with ve ni better benefits than lung Transplantation. Phosphodiesterase inhibitors (Sildenafil), have been recently approved for the treatment of Pulmonary arterial hypertension.
(Key words: Hypertension, Pulmonary; Prostaglandins; Receptors, vascular endothelial growth factor; Sildenafil)
La hipertensió pulmonar arterial (HPA) és una entitat poc freqüent, d’evolució progressiva i devastadora, que afecta principalment a dones joves en plena edat productiva. S’ha comunicat, per HPA primària o idiopàtica, segons nova nomenclatura, una incidència de 1-2 pacients nous per milió d’habitants per any1. La seva etiologia és desconeguda, però sembla ser el resultat d’una interacció anormal entre factors genètics i mediambientals, que porten finalment a un dany vascular centrat en un desequilibri endotelial a favor de la vasoconstricció i proliferació vascular. Des d’un punt de vista histopatològic, el compromís vascular va des hipertròfia de l’íntima i capa mitjana de la arteriola pulmonar, associada a trombosi in situ, fins a lesions plexiformes fibròtiques en la seva etapa terminal2,3.
Aproximadament, 6% segueix una distribució familiar, amb una relació similar home-dona i de transmissió autosòmica dominant amb penetrància incompleta, és a dir, sol saltar generacions. La presència de l’gen no implica desenvolupament de la enfermedad4 i és així com un dels gens identificats com a responsables de la malaltia, conegut com PPH1 (locus 2q 31-32), té una expressió clínica en menys de 20% dels portadores5. Recentment, s’ha correlacionat a les mutacions en el gen II de receptor de la proteïna morfogenètica òssia (BMPR II) amb les lesions vasculars proliferatives observades en els pacients amb HPA, suggerint que es tractaria d’el mateix gen PPH16.
La HPA afecta amb més freqüència a les dones en una relació 1,7: 1 i, comunament, s’expressa en la quarta dècada de la vida. El diagnòstic habitualment és efectuat entre 18 i 24 mesos posterior a l’inici dels símptomes, a causa de el caràcter inespecífic d’ells, com ara dispnea, fatiga o dolor toràcic, de manera que és freqüent investigar el malalts amb severa limitació funcional i estret marge terapèutic. La supervivència històrica mitjana és de 2,8 anys després de l’diagnóstico1,7,8.
Es defineix HPA mitjançant l’estudi hemodinàmic (cateterisme dret) davant la presència de pressió mitjana de l’artèria pulmonar (PAPm) > 25 mmHg en repòs o > 30 mmHg en exercici, acompanyat de resistència vascular pulmonar (RVP) > 160 dines / seg x cm-5 1,5.
CLASSIFICACIÓ
L’Organització Mundial de la Salut (OMS), el 1998, va reclassificar la hipertensió pulmonar (HP) 5, efectuant algunes modificacions en 20039 que s’il·lustren a la Taula 1.Aquestes apunten a suggerir l’ús de el terme HPA idiopàtica (sense causa subjacent) en comptes de primària, terme usat des de 1951 per Dresdale10, ia més es va incorporar a aquest grup a la malaltia veno-oclusiva i la angiomatosi capil·lar pulmonar.
a 
En la categoria “HP associada a” es troben les malalties col·lagen vasculars com ara esclerodèrmia, lupus, malaltia mixta de el teixit connectiu, dermatopolimiositis, artritis reumatoide i síndrome de Sjögren1,3,5,9. L’entitat més freqüentment associada és l’esclerosi sistèmica limitada, variant CREST. La prevalença d’aquesta associació és variable, però, recentment s’ha estimat, mitjançant estudi hemodinàmic invasiu, propera a 12% 11. En aquest grup també es troben els pacients amb HIV (0,5%) 12, usuaris de drogues anorexígenas (aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina) 13, amb hipertensió portal (2-5%) 14 i comunicacions intracardíaques congènites de dreta a esquerra ( prevalences al voltant de 50% pels defectes ventriculars i 10% per defectes auriculars) 15.
DIAGNÒSTIC
El diagnòstic clínic és tardà. Sol manifestar-se amb dispnea progressiva, associada a fatigabilitat, dolor toràcic, mareig, palpitacions i, ocasionalment, a lipotímia o síncopes, sent aquest últim símptoma un marcador de mal pronòstic. Els estadis més avançats són identificats per signes i símptomes secundaris a la falla ventricular derecha3,5,9.
En l’avaluació diagnòstica es suggereix efectuar un estudi serològic que inclogui detecció de VIH, factor reumatoide, anticòs anticardiolipina, anticossos antinuclears (ANA) i anticossos anti-fraccions extractables de l’nucli (ENA: Ro, la, Sm , RNP i Jo-1). A més, es recomana efectuar un perfil hepàtic, de coagulació, tiroïdal i test d’embaràs. L’estudi funcional respiratori que inclou una espirometria, estudi de difusió i volums, permet investigar o descartar entitats associades a el compromís parenquimàtic pulmonar3.
L’ecocardiograma és el millor examen en l’inici de l’estudi de pacients amb sospita d’HP, permetent el mesurament de la pressió arterial pulmonar sistòlica (PAPS), funció de l’ventricle dret i la detecció de curtcircuits intracardíacos. El nivell de precisió de la ecocardiografia és variable, pel que és fonamental en tot pacient efectuar un estudi hemodinàmic confirmatori. En operadors experts, la PAPS que pot ser estimada en 59 a 72% dels pacientes16,17.
El test de caminada de 6 min és un examen simple i no invasiu, d’extraordinària utilitat en l’avaluació inicial dels pacients amb HPA, en el seguiment i en l’anàlisi de la resposta terapèutica. S’ha reportat una excel·lent correlació pronòstica entre la distància recorreguda i l’evolució a llarg termini, documentant una pitjor evolució en aquells que caminen menys de 332 mt16,18.
La radiografia de tòrax pot ser normal fins a 10%. Clàssicament, s’observa prominència de les artèries pulmonars (90%) i amputació perifèrica dels gots. El cintigrama de ventilació perfusió, generalment, mostra un patró de perfusió irregular difús, caracteritzat per múltiples defectes subsegmentarios. La seva principal aportació es troba en l’estudi de pacients amb malaltia trombe-embòlica crònica (ETC), en la qual s’observa grans defectes de perfusió. En aquesta patologia, la tomografia axial computada amb contrast permet una adequada visualització de les artèries pulmonars centrals, presència de trombes i informació addicional sobre l’estat de l’parènquima pulmonar. En els casos en què se sospita ETC, la ressonància nuclear magnètica i l’angiografia solen ser d’ajuda complementaria3,5,9.
Finalment, el diagnòstic de certesa l’atorga l’estudi hemodinàmic a través de la cateterització d’artèria pulmonar amb catèter de Swan-Ganz i mesurament precís de la pressió d’artèria pulmonar, capil·lar pulmonar, la despesa cardíaca i oximetrías sectorials . Aquest permet, a més, avaluar la vas-reactivitat pulmonar, que pot efectuar-se mitjançant l’administració d’adenosina (usada en el nostre medi en dosis fins a 250 mcg / kg / min), òxid nítric (ON) inhalat (18 parts per milió) o Epoprostenol (20 ng / kg / min iv) 1,5. Clàssicament, s’ha considerat una resposta positiva a una disminució de l’ordre de 20% a la PAPm o la resistència vascular pulmonar (RVP) sense caiguda de l’dèbit cardíaco3, encara que actualment es considera un resultat positiu a una disminució de la PAPm o RVP a xifres més properes al normal (PAPm inferior a 40 mmHg). Aquesta condició suggereix un millor pronòstic i una resposta favorable a la teràpia amb bloquejadors de canals de calci (BCC) 19. En l’experiència d’experts, no més enllà de 10-12% dels pacients amb HPA idiopàtica són got-reactius. En atenció a aquests resultats és que avui es desaconsella l’ús empíric de BCC20.
El seguiment i control de la teràpia és clínic i funcional. L’escala més usada en l’avaluació de la capacitat funcional és la de l’OMS, molt similar a la New York Heart Association (NYHA), que considera no només dispnea, sinó també la presència de síncopes, dolor toràcic i fatiga i separa en estadis I a IV5. La dispnea és avaluada fonamentalment a través de la puntuació de Borg (de 0 a 10), sent 10 el grau màxim de dispnea. La distància recorreguda mesura en el test de caminada de 6 min és l’examen, per excel·lència, per al seguiment d’aquests pacients per la seva senzillesa, reproductibilitat i adequada correlació pronóstica16,18. L’estudi hemodinàmic, com a mètode de control de la teràpia establerta, és usat principalment quan hi ha un protocol d’investigació en curs o un deteriorament clínic funcional malgrat el tractament.
HPA i EMBARÀS
Constitueix un aspecte rellevant de tractar, ja que la mortalitat d’un embaràs en una pacient amb HPA fluctua entre 30 i el 56% 21; això, sense considerar el risc de teratogenicitat associada a teràpies com ara antiendotelinas o anticoagulants. S’ha de aconsellar un mètode anticonceptiu definitiu i segur. No és recomanable l’ús d’anticonceptius orals o dispositius intrauterins pels riscos inherents (trombogènesi, hemorràgia).
TRACTAMENT
La HPA afecta la qualitat de vida dels pacients en forma progressiva i només s’ha descrit remissió espontània en casos aïllats, associats a l’ús i posterior suspensió de anorexígenos13.
Per molts anys, les úniques alternatives terapèutiques disponibles es van basar en anticoagulació, BCC, diürètics i oxigen en casos específics i des de la dècada 1990-1999, el trasplantament pulmonar o cardiopulmonar. L’anticoagulació ha estat recomanada en tots els pacients amb HPA, basant-se dos petits estudis que suggereixen que el seu ús millora la supervivència, sustentats en les troballes histopatològiques de trombosi in situ i trombogènesi augmentada, tots dos elements que promouen la progressió de la enfermedad3, 9.
En HPA es considera que un tractament és efectiu si és capaç de perllongar supervivència, alleujar símptomes, millorar capacitat funcional i a el mateix temps si és segur, fàcil d’usar i de cost raonable.
En els últims 10 anys s’han desenvolupat fàrmacs que han canviat la història natural de la malaltia, el que ha permès anteposar aquestes teràpies a el trasplantament i s’ha generat una veritable explosió de noves alternatives terapèutiques que a continuació es detallen i es mostren en la Taula 2.
a 
bLOQUEJADORS DELS CANALS DE CALCI
Són només una alternativa útil i econòmica per a un restringit grup de malalts en què el test de got-reactivitat és positivo19, amb un benefici a llarg termini limitado20. Els BCC com ara diltiazem o amlodipina estan indicats en pacients en classe funcional WHO II o III i el seu ús sol estar limitat pels efectes adversos associats a les elevades dosis requerides de l’ordre de 960 mg de diltiazem o 240 mg de nifedipina, com ara eritema facial, edema o hipotensión1.
prostaciclinas
L’ús de prostaciclinas endovenoses (iv) com ara Epoprostenol o iloprost ha demostrat beneficis tant simptomàtics, hemodinàmics i en la supervivència a curt i llarg termini en els pacients amb HPA. La teràpia amb prostaciclinas via iv és considerada la millor alternativa terapèutica disponible per als pacients en classe funcional III i IV; però, no està exempta de toxicitat, és d’alt cost i requereix un alt nivell de comprensió i col·laboració de part de l’pacient. Ella involucra l’ús d’un catèter permanent, ja sigui endovenós o subcutani amb la seva respectiva bomba infusora portàtil o l’ús de nebulitzadors ultrasònics, per a ús per la via inhalatoria3.
Epoprostenol. És una prostaglandina sintètica (PGI2), l’efecte vasodilatador selectiu pulmonar va ser evidenciat per Higgenbottam en la dècada 1980-1989. Des de llavors, nombrosos estudis han demostrat significatius beneficis en l’alleujament simptomàtic, millora funcional, hemodinàmica i en la sobrevida22. El benefici de Epoprostenol (Flolan®) no només es deu a les seves propietats vasodilatadores, ja que a més disminueix l’agregació i migració plaquetària i posseeix propietats antiproliferatives. Epoprostenol és el tractament d’elecció per als pacients en classe funcional III i IV, per la seva benefici àmpliament demostrat en la supervivència a llarg termini en seguiments que superen els 10 años23. La supervivència reportada amb Epoprostenol a 1, 3 i 5 anys és de 85%, 63% i 55%, respectivament, comparada amb el 58%, 33% i 28%, en el mateix temps, en els controles24. El seu ús està aprovat per les societats europea i americana de l’especialitat.
Els seus beneficis han estat reportats en HPA idiopàtica, familiar, associada a drogues o esclerodèrmia, shunts causa de malformacions congènites, hipertensió portal, sarcoïdosi, HIV i en trombe-embolisme pulmonar crònic no quirúrgico25. L’elevat cost ha obstaculitzat la seva disposició a nivell nacional i l’interès s’ha bolcat cap a noves alternatives més econòmiques. Entre elles, hi ha les prostaglandines inhalades (iloprost), orals (beraprost), subcutànies (treprostinil), els bloquejadors de receptors de endotelines tipus I (bosentan) i els antifosfodiesterasa V (sildenafil).
Iloprost inhalat. És una prostaciclina anàloga per a ús inhalatori. El seu benefici a curt i llarg termini ha estat demostrat en un estudi multicèntric, prospectiu, randomitzat contra placebo, tant de del punt de vista simptomàtic i funcional com hemodinàmic, per la qual cosa es recomana per a pacients en classe funcional III i IV26. La seva vida mitjana reduïda exigeix un ús repetit entre 6 i 9 vegades a el dia, entre 5 i 15 min cada vez26. El seu ús està aprovat per les societats europea i americana de l’especialitat.
Beraprost. Anàleg oral, té una vida mitjana més llarga que Epoprostenol; però, els seus resultats provenen de petits estudis a HPA idiopàtica i associada a malaltia cardíaca congènita, amb millora hemodinàmica només a curt plazo27. De moment, es requereix major investigació a l’respecte per la seva recomanació. Només es troba aprovada al Japó.
Treprostinil. Prostaciclina d’ús subcutani (Remodulin®), en infusió contínua. Treprostinil ha demostrat tenir un benefici no només simptomàtic, sinó també en les variables funcionals i hemodinàmiques en un gran estudi multicèntric, randomitzat, prospectivo28. Si bé el seu ús és més simple que el seu símil endovenós, el seu cost segueix sent elevat i presenta una elevada taxa d’abandonament prematur per dolor a la paret abdominal en el lloc d’infusió (8%). Només aprovat per al seu ús en Estats Units d’Amèrica del Nord (EUA) i en alguns països d’Europa.
Bosentan. Bosentan (Tracleer®) és la primera droga oral aprovada als EUA, Canadà i Suïssa per al tractament de la HPA. El bloqueig dual dels receptors A i B d’endotelina (ET-1) és una nova i revolucionària alternativa terapèutica, que ha demostrat efectivitat clínica, funcional i hemodinàmica en els pacients amb HPA idiopàtica i associada a etc29. L’únic efecte advers de significació és el seu potencial hepatotoxicitat (2%), amb reversibilitat absoluta després de la retirada de la droga. El seu ús està aprovat als EUA i Europa per classe funcional II, III i IV i s’ha constituït, juntament amb Epoprostenol, en la teràpia d’elecció en el pacient amb HPA. Es troba contraindicat en l’embaràs o en associació a ciclosporina A o glyburide.
Si bé el bloqueig dual de receptors d’endotelina és beneficiós, els ET1-B s’expressen predominantment en la cèl·lula endotelial, on la seva activació estimula l’alliberament d’agents com ON i prostaciclina sota condicions fisiològiques normals, per la qual que sembla raonable l’intent d’un bloqueig més selectiu de receptors de ET1. Actualment es troben en procés d’avaluació 2 bloquejadors específics ET1-A tals com ambrisentan i sitaxsentan.
Sildenafil. És un bloquejador altament específic de l’enzim fosfodiesterasa 5, àmpliament distribuïda en el territori pulmonar, la funció és inhibir a cGMP, el segon missatger de l’ON. Sildenafil, a l’bloquejar aquest enzim, prevé la caiguda de cGMP i afavoreix una major disponibilitat d’ON en la vasculatura pulmonar i la seva conseqüent efecte vasodilatador pulmonar selectiu.
Hi ha moltes comunicacions i sèries clíniques petites que comuniquen resultats beneficiosos. Fins al moment, l’únic assaig randomitzat publicat que demostra el seu benefici, va ser efectuat en 22 pacients amb modalitat cross-over, amb 6 setmanes de seguiment i control amb tècniques no invasivas30. Els resultats de l’estudi multicèntric Super-1 han estat comunicats en els últims congressos de l’especialitat i són favorables.
En un estudi en agut, comparant sildenafil (Viagra®) amb ON, es va demostrar una caiguda significativa de la pressió d’artèria pulmonar amb sildenafil31. També s’ha reportat el seu benefici en un grup selecte de pacients amb ETC no quirúrgica, amb resultats favorables en relació a la capacitat d’exercici i hemodinamia32.
Altres. Els resultats amb drogues com ß-bloquejadors, agonistes a-adrenèrgics, nitrats, hidralazina o inhibidors de l’enzim de conversió d’angiotensina han estat descoratjadors. Es troben encara en avaluació alternativa com L-Arginina (substrat per a la síntesi d’ON), estatines, antiendotelinas específics entre otras3,9.
Septostomía.En pacients extremadament greus, refractaris a teràpia mèdica i com un pont a l’trasplantament, s’ha vist un efecte beneficiós a curt termini amb la creació d’un defecte auricular septal artificial (septostomía), que permet alleugerir la càrrega a l’ventricle dret, millorant el dèbit cardíac amb el cost d’una immediata caiguda de la saturació arterial33.
Trasplantament pulmonar (TP). HPA és una de les indicacions clàssiques de TP; però, amb l’aparició de noves teràpies, en l’actualitat dóna compte de només 3,8% de l’total dels TP. Això s’explica per les xifres de supervivència aconseguides a 1, 3 i 5 anys de 65%, 55% i 44%, inferiors a les reportades amb epoprostenol34. En els pacients amb cardiopaties congènites complexes és preferit el bloc cor-pulmó; però, en els altres grups no hi ha acord pel que fa a el trasplantament de pulmó únic o bilateral, el primer associat a major mortalitat precoç, el segon comportaria una menor disponibilitat de órganos35.
PRONÒSTIC
Són indicadors de mal pronòstic: classe funcional de l’OMS IV, distància recorreguda inferior a 332 m, pressió arterial pulmonar mitjana superior a 55 mmHg, pressió d’aurícula dreta superior a 10 mmHg, índex cardíac inferior a 2,0 l / min / m2 i saturació arterial pulmonar inferior a el 63% 8.
sobrevida
El registre nord-americà de supervivència demostra que la història natural de la malaltia és progressiva i devastadora. És així com els pacients en classe funcional I i II tenen una supervivència mitjana de 58 mesos, comparada amb menys de 6 mesos en els a classe IV7.
La causa de mort és una progressiva falla ventricular dreta i brusca caiguda de l’dèbit cardíaco3,5,7,9.
EXPERIÈNCIA NACIONAL
En el sistema públic de salut, només es disposa de bloquejadors dels canals de calci. En alguns centres de referència, d’alta complexitat, es disposa d’prostaciclinas endovenoses o inhalatòries, inhibidors de fosfodiesterasa i possibilitat de reclutament en protocols fase III amb ambrisentan. L’experiència publicada fins a la data es limita exclusivament a l’informe de casos especials, com el de HP i embarazo36.
L’experiència de l’Institut Nacional d’el Tòrax en l’estudi i tractament d’aquests pacients s’ha de comunicar pròximament. A manera preliminar, és possible assenyalar que en el lapse de dos anys, el diagnòstic de HPA s’ha confirmat en 41 pacients, la majoria dones, joves, en capacitat funcional III amb HPA moderada. En 20 pacients tractats amb sildenafil per 6 mesos es va observar una millora clínica i funcional significativa.
Finalment recomanem que els pacients siguin referits al més aviat possible, sense inicis empírics de teràpies específiques, a centres de major complexitat amb experiència en aquesta entitat.
REFERÈNCIES
1. The International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. The International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS). Chest 1994; 105 (Suppl): 37S-41S.
2. Rubin LJ. Primary Pulmonary hypertension. Chest 1993; 104: 236-50.
3. British Cardiac Society Guidelines and Medical Practice Committee, and approved by the British Thoracic Society and the British Society of Rheumatology. Recommendations on the Management of Pulmonary Hypertension in Clinical Practice Heart 2001; Volume 86 (Supplement 1): i1-i13.
4. Langleben D. Familial primary Pulmonary hypertension. Chest 1994; 105: 13-6S.
5. Rich S, editor. Primary Pulmonary hypertension. Executive Summary from the World Symposium. Primary Pulmonary Hypertension. World Health Organization, 1998.
6. Deng Z, Morse JH, Slager SL, Cuervo N, Moore KJ, Venetos G et al. Familial primary Pulmonary hypertension (gene PPP 1) is caused by Mutations in the bone morphogeneticprotein receptor-II gene. Am J Hum Genetics 2000; 67: 737-44.
7. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. Primary Pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216-23. 8. D’Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM et al. Survival in patients with primary Pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-9.
9. Simonneau G, Galiè N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G et al. Clinical classification of Pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.
10. Dresdale D, Schultz M, Michton R. Primary Pulmonary hypertension: I. Clinical and Hemodynamic study. Am J Med 1951; 11: 686-94.
11. Mukerjee D, St. George D, Coleiro B, Knight C, Denton CP, Davar J et al. Prevalence and outcome in systemic Sclerosis associated Pulmonary arterial hypertension: application of a registry approach. Ann Rheum Dis 2003; 62: 1088-1093.
12. Speich R, Jenni R, Opravil M. Primary Pulmonary hypertension in HIV infection. Chest 1991; 100: 1268-1271.
13.Abenhaim l, Moride Y, Brenot F, Rich S, Benichou J, Kurz X et al, per al grup d’estudi d’hipertensió pulmonar primària internacional. Ús supressor de la gana i el risc d’hipertensió pulmonar primària. N Engl Jed 1996; 335: 609-16.
14. Huïguesa A, Benhayoun Mk, Lebrec D, Benhamou JP. Hipertensió pulmonar Complicat de la hipertensió del portal: prevalença i relació amb hemodinàmica splacnica. Gastroenterologia 1991; 100: 520-8
16. McGoon M, Gutterman D, Sten V, Barst R, McCry DC, Fortin Ta et al. Projecció, detecció precoç i diagnòstic de la hipertensió arterial pulmonar. Directrius de pràctica clínica basada en proves ACCP. Pit 2004; 126: 14s-34s.
17. Berger M, Haimowitz A, Van Tosh A, Berdoff RL, Goldberg E. Avaluació quantitativa de la hipertensió pulmonar en pacients amb regurgitació tricuspide mitjançant ultrasons de Doppler d’ona contínua. AJ am Coll Cardiol 1985; 6: 359-65.
18. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Fujita M et al. Correlacions clíniques i importància pronòstica de la prova de sis a peu en pacients amb hipertensió pulmonar primària. Am J Respir Crite Med 2000; 161 (2 pt 1): 487-92.
19. Ric, brundage bh. Teràpia de bloqueig del canal de calci alta per a la hipertensió pulmonar primària: evidència de reducció a llarg termini en la pressió arterial pulmonar i la regressió de la hipertròfia ventricular dreta. Circulació 1987; 76: 135-41.
20. Rubin LJ, BADESSCH DB. Avaluació i gestió del pacient amb hipertensió arterial pulmonar. Ann intern Med 2005; 143: 282-92.
21. Weiss BM, ZEMP L, SEIFERT B, HESS OM. Resultat de la malaltia vascular pulmonar en l’embaràs: una visió general sistemàtica de 1978 a 1996. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1650-7.
22. Barst RJ, Rubin LJ, Long Wa, McGoon MD, Rich S, Badesch DB et al. Una comparació de l’epoprostenol intravenós continu (prostaclina) amb teràpia convencional per a la hipertensió pulmonar primària. N Engl Jed 1996; 334: 296-301.
23. HiggenBottam t, Siddons T. Trials d’ieloprost inhalat i altres noves prostaglandines de vasodilacions. EUR Respir J 2000; 17: 6-7.
24. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, García G, Herve P et al. Infusió d’epoprostenol intravenós a llarg termini en hipertensió pulmonar primària: factors pronòstics i supervivència. J am Coll Cardiol 2002; 40: 780-8.
25. McLaughlin VV, Gentner de, Panella mm, Rich S. Reducció de la resistència vascular pulmonar amb epoprostenol a llarg termini (teràpia prostactivín en hipertensió pulmonar primària). N Engl Jed 1998; 338: 273-7.
26. Olschewski H, Simonneau G, Nazzareno G, Higenbottam T, Naeije R, Rubin Lj et al. Ieloprost inhalat per a hipertensió pulmonar severa. N Engl Jed 2002; 347: 322-9.
27. Barst RJ, McGoon M, McLaughlin V, Tapson V, Oudiz R, Shapiro S et al. Grup d’estudi de Beraprost. Teràpia de Beraprop de la hipertensió arterial pulmonar. J am Coll Cardiol 2003; 41: 2119-25.
28. Simonneau G, Barst RJ, Galie N, Naeije R, Rich S, Bourge RC et al. Infusió subcutània contínua de Treprostinil, una prostactilla analògica, en pacients amb hipertensió arterial pulmonar: un procés de doble cec, aleatoritzat i controlat amb placebo. Am J Respir Crite Med 2002; 165: 800-4.
29. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Negre CM, Keogh A et al. Teràpia de Bosentan per a la hipertensió arterial pulmonar. N Engl Jed 2002; 346: 896-903.
30. Sastry BKS, Narasimhan C, Krishna Reddy N, Soma Raju B. Eficàcia clínica de sildenafil en la hipertensió pulmonar primària: un estudi aleatori, controlat, doble cec, amb crossover. JACC 2004; 43: 1149-53.
31. Michelakis e, Tymchak W, Lien D, Webster L, Hashimoto K, Archer S. Oral Sildenafil és un vasodilatador pulmonar eficaç i específic en pacients amb hipertensió arterial pulmonar. Circulació 2002; 105: 2398-403.
32. Ghofrani ha, Schermuly RT, Rose F, Wiedemann R, Kohstall Mg, Kreckel A et al. Sildenafil per al tractament a llarg termini de la hipertensió pulmonar tromboembòlica crònica no operable. Am J Respir Crite Med 2003; 167: 1139-41.
33. Rich S, Dodin E, McLaughlin VV. Utilitat de la septostomia auricular com a tractament per a la hipertensió pulmonar primària i les directrius per a la seva aplicació. Am J Cardiol 1997; 80: 369-71.
34. Xarxa Unida per a l’intercanvi d’òrgans. Registre científic dels EUA per als destinataris de trasplantament i la xarxa de contractació i trasplantament de l’òrgan: dades de trasplantament: 1990-2000. Informe anual. Washington, Departament de Salut i Humans dels EUA, 2002.
35. Meyers BF, Lynch J, Trulock EP, Guthrie TJ, Cooper JD, Patterson Ga. Trasplantament pulmonar: una dècada d’experiència. Ann Surg 1999; 230: 362-70.
36. Valdés G, Matthei R, Fernández Ms, Schacht C, Corthorn J, Germain A. Hipertensión Pulmonar i Embaràs. Rev Mé Xile 2002; 130: 201-8.